梅曉峰余海濱任周新，3王宗耀肖振亞李文生

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，包括肺氣腫、末梢氣道疾病和慢性支氣管炎。COPD氣流受限不完全可逆，呈漸進(jìn)性進(jìn)展，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺功能下降、住院周期延長(zhǎng)與患者的氣道黏液高分泌有直接的聯(lián)系[2]。最新研究顯示到2030年，COPD將成為全球第四大致死率疾病[3]。長(zhǎng)期以來，氣道炎癥一直是COPD防治的重點(diǎn)。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，氣道黏液高分泌是COPD的重要臨床病理特征，是影響COPD病死率和病情進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。

1　氣道黏液的分泌及調(diào)節(jié)機(jī)制

氣道黏液主要由上皮杯狀細(xì)胞、黏膜下腺體分泌物及組織漏出液構(gòu)成。其黏彈性主要由杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體合成分泌的黏蛋白 (mucin，MUC)所決定。MUC是一類高分子量約7000KD高糖基化的糖蛋白，由多肽骨架和數(shù)目眾多的寡糖鏈構(gòu)成，分別是MUC基因和糖基轉(zhuǎn)移酶基因的產(chǎn)物。迄今已克隆出20個(gè)MUC基因，根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同分為膜結(jié)合型和分泌型。其中MUC5AC和MUC5B是呼吸道內(nèi)主要的分泌型，MUC5AC主要由氣道杯狀細(xì)胞和一些腺頸細(xì)胞分泌，而MUC5B則由黏膜下黏液腺細(xì)胞分泌。

COPD氣道黏液高分泌是一個(gè)復(fù)雜的病理過程，多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路參與杯狀細(xì)胞增生、MUC合成、黏液分泌的調(diào)節(jié)。目前研究的信號(hào)通路有：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)介導(dǎo)的信號(hào)通路、白細(xì)胞介素-1β/環(huán)氧化酶-2(Interleukin-1 beta/cyclooxygenase-2，IL-1β/COX-2)信號(hào)通路、p38絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)介導(dǎo)的信號(hào)通路[6]。

2　中醫(yī)對(duì)慢阻肺病機(jī)的認(rèn)識(shí)

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“肺脹”“咳嗽”等范疇。早在《內(nèi)經(jīng)》就有關(guān)于肺脹病名的記載，如《靈樞·脹論》曰：“肺脹者，虛滿而喘咳。”其病多因久病肺虛、痰濁潴留，而至肺不斂降，肺脹氣逆，不能宣暢?！兜は姆āた人浴吩唬骸胺蚊浂?，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病。”其病理因素主要是痰飲和血瘀。清·喻昌《醫(yī)門法律·脹病論》認(rèn)為：“脹病與水病非兩病也，水氣積而不行，必至于極脹，脹病亦不外水裹，氣結(jié)，血凝?！崩钣么狻蹲C治匯補(bǔ)·咳嗽》指出，肺脹有“氣散而脹者，宜補(bǔ)肺，氣逆而脹者，宜降氣，當(dāng)參虛實(shí)而施治。”提示肺脹病機(jī)為虛實(shí)兼雜，當(dāng)分虛實(shí)辨證論治。COPD病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí)，在急性加重期為痰邪（痰熱、痰濕）阻肺或痰瘀互阻，常兼以氣虛或氣陰兩虛，病理性質(zhì)以實(shí)為主[7]；病情緩解進(jìn)入危險(xiǎn)窗后，邪實(shí)漸去，本虛顯露，出現(xiàn)以痰濕、痰瘀與氣虛、氣陰兩虛相互兼夾的證候，病理性質(zhì)為虛實(shí)夾雜；到穩(wěn)定期以氣虛、氣陰兩虛為主，兼有痰瘀，病理性質(zhì)以虛為主[8]。余學(xué)慶教授[9]通過對(duì)266例COPD患者的證候分布進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，認(rèn)為COPD以本虛標(biāo)實(shí)為主要病機(jī)，本虛以氣陰虛為主，標(biāo)實(shí)以痰阻、氣滯、血瘀相結(jié)為主，辨證時(shí)尤應(yīng)注重病期變化對(duì)證候的影響。綜上，中醫(yī)認(rèn)為本病辨證總屬標(biāo)實(shí)本虛，但有偏實(shí)、偏虛的不同。一般感邪時(shí)偏于偏實(shí)，平時(shí)偏于本虛。偏實(shí)者須分清痰濁、水飲、血瘀的偏盛。早期以痰濁為主，漸而痰瘀并重，并可兼見氣滯、水飲錯(cuò)雜為患。后期痰瘀壅盛，正氣虛衰，本虛與標(biāo)實(shí)并重。偏虛者當(dāng)區(qū)別氣（陽(yáng)）虛、陰虛的性質(zhì)，肺、心、腎、脾病變的主次。早期以氣虛為主，或?yàn)闅怅巸商?，病在肺、脾、腎；后期氣虛及陽(yáng)，甚則可見陰陽(yáng)兩虛，病變以肺、腎、心為主[10]。

3　常用中醫(yī)治法對(duì)COPD氣道黏液高分泌干預(yù)作用研究

近年來，醫(yī)學(xué)家通過大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，中醫(yī)藥在治療COPD氣道黏液高分泌方面有顯著的療效，為中醫(yī)藥治療COPD積累了許多寶貴的經(jīng)驗(yàn)。李建生教授[7]認(rèn)為正虛積損為COPD的主要病機(jī)，正虛是指肺脾腎虛損而以肺虛為始、以腎虛為基，以氣虛為本、時(shí)或及陰陽(yáng)；積損是指痰瘀及其互結(jié)成積、膠痼積蓄難除并日益損傷正氣，正氣逐漸虛損而積損難復(fù)。在治療上依據(jù)“整體觀念”“治病求本”“標(biāo)本兼治”等治療原則，目前主要治法有清化痰熱、益氣活血化痰、益肺健脾化痰、溫肺化飲等。

3.1清熱化痰法 痰熱壅肺證是COPD急性加重最主要證型[11]，痰熱壅肺、氣機(jī)不暢是COPD急性加重氣道黏液高分泌的主要病機(jī)[12]。陳英等[6]通過清金化痰湯干預(yù)COPD模型大鼠，發(fā)現(xiàn)清金化痰湯可能通過抑制NE及EGFR下游信號(hào)通路中ERK、p38信號(hào)通路，干預(yù)COPD氣道黏液高分泌。林觀康等[13]運(yùn)用痰熱清注射液（熊膽粉、山羊角、金銀花、黃芩、連翹）腹腔注射干預(yù)COPD模型大鼠，肺組織病理結(jié)果提示大鼠氣管、支氣管黏膜上皮紊亂，脫落以及杯狀細(xì)胞增生的情況較模型組有所減少，腺體增生及血管壁增厚情況有所減輕，肺組織勻漿中TNF-α含量、BALF中MUC5AC的含量較模型組大鼠明顯下降，提示痰熱清注射液可以通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放，調(diào)節(jié)黏蛋白分泌，從而減輕氣道炎癥，改善氣道黏液高分泌癥狀，在一定程度上起到延緩肺功能惡化的作用。

3.2益氣活血化痰法 COPD的發(fā)生發(fā)展包括了氣虛、血瘀、痰阻三個(gè)基本病理機(jī)制及因素，三者之間不僅相互影響，共同作用，故治療上應(yīng)當(dāng)三者兼顧。益氣活血化痰法針對(duì)肺脹患者病機(jī)的關(guān)鍵因素，打斷了氣虛、痰濁、血瘀相互影響的惡性循環(huán)，得以標(biāo)本兼治[14]。李玲等[15]以香煙熏結(jié)合LPS(脂多糖)氣管滴入法，建立COPD大鼠模型；研究結(jié)果顯示益氣活血化痰的中藥中劑量和高劑量組能夠明顯減少大鼠BALF中MUC5AC水平，可能通過抑制中性粒細(xì)胞聚集，并通過抑制分泌中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶促使MUC5AC黏蛋白表達(dá)減少，達(dá)到緩解氣道高分泌狀態(tài)，進(jìn)一步改善氣道炎癥和延緩氣道重塑。鐘云青等[16]采用改良的香煙煙熏和脂多糖氣管注入法聯(lián)合制備COPD氣虛血瘀痰阻證大鼠氣道黏液高分泌模型，使用益氣活血化痰方芎歸六君子湯進(jìn)行干預(yù)，以MUC5AC作為氣道黏液強(qiáng)度評(píng)價(jià)指標(biāo)；結(jié)果表明，芎歸六君子湯能降低COPD氣虛血瘀痰阻證模型大鼠 BALF中的 MUC5AC水平、氣道上皮MUC5AC蛋白表達(dá)和下調(diào)肺組織 MUC5AC mRNA表達(dá)，且以高劑量組較為明顯。

3.3益肺健脾化痰法 COPD歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”的范疇，在對(duì)其病證病機(jī)的認(rèn)識(shí)中，始終重視痰的作用；在治療過程中，也積極治痰，大多以益氣健脾化痰法為原則[17-18]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，肺脾氣虛，津液不化，痰濁潴留，伏痰形成；外邪引動(dòng)伏痰，引發(fā)COPD。中醫(yī)藥在化痰方面優(yōu)勢(shì)突出，用藥尤以健脾益肺化痰系列方藥多見[19]。采用單純香煙煙熏法建立COPD大鼠模型，健脾益肺化痰方組、健脾益肺方組和化痰方組大鼠分別給予相應(yīng)的藥物灌胃治療，末次給藥后，禁食12 h后取左肺中葉肺組織，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)及免疫組化法檢測(cè)，與模型組比較，健脾益肺化痰方組、健脾益肺方組、化痰方組的大鼠肺組織肺組織MUC5AC和鈣離子激活的氯離子通道 1(calcium activated chloride channel，CLCA1)m RNA水平及蛋白表達(dá)均減少，健脾益肺化痰系列方能有效抑制COPD模型大鼠氣道黏液高分泌，可能是與健脾益肺化痰系列方的“化痰”作用有效降低了肺組織MUC5AC和CLCA1 m RNA水平及蛋白的表達(dá)相關(guān)[20]。田春燕[21]通過熏煙法建立COPD大鼠模型，使用PCR及Western測(cè)定大鼠肺組織中的Nrf2和MUC5AC的m RNA及蛋白表達(dá)水平；發(fā)現(xiàn)參芪補(bǔ)肺方能夠影響大鼠肺組織中的Nrf2、MUC5AC的m RNA及蛋白表達(dá)水平，從而發(fā)揮對(duì)COPD大鼠模型的抗氧化和抗黏液高分泌機(jī)制的調(diào)節(jié)作用，為COPD的有效防治提供了新靶點(diǎn)。

3.4溫肺化飲法 痰的產(chǎn)生，病初由肺氣郁滯，脾失健運(yùn)，津液不歸正化而成，漸因肺虛不能化津，脾虛不能轉(zhuǎn)輸，腎虛不能蒸化，久延陽(yáng)虛陰盛，氣不化津，痰從寒化為飲為水。張仲景《傷寒雜病論》曰：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之?！惫省爸畏尾贿h(yuǎn)溫”，用溫肺化飲之法，使寒痰得化，陽(yáng)氣得復(fù)，則水津四布，痰無以生。陳煒等[22]采用溫肺化痰方藥（由黃荊子、五味子、紫蘇子、白芥子、炙麻黃、款冬花、炙百部、細(xì)辛等組成）可降低痰濕蘊(yùn)肺證AECOPD患者血清NE和EGFR含量，從而改善氣道黏液高分泌，減輕氣道炎癥，改善患者臨床癥狀。

4　小結(jié)

COPD的發(fā)作多因痰、瘀、虛，根本則多由于肺脾腎三臟功能的不足，中醫(yī)藥在防治慢阻肺方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在:中醫(yī)根據(jù)辨證論治，從整體上調(diào)節(jié)全身的免疫功能，糾正臟腑、氣血、津液的盛衰失衡，改善患者的氣道黏液高分泌，減輕患者的臨床癥狀，達(dá)到長(zhǎng)期治療的目的。目前一些研究提示：中醫(yī)藥的治療可以抑制氣道黏液的高分泌應(yīng)該是中醫(yī)藥防治COPD的一種重要機(jī)制。但目前仍存在一些問題：一是中醫(yī)藥干預(yù)氣道黏液的高分泌的機(jī)制研究仍欠深入；二是中醫(yī)藥相關(guān)的治療研究的結(jié)果仍較零散，缺乏大樣本、多中心的研究而報(bào)告。深入探討中醫(yī)藥減少慢阻肺氣道黏液高分泌的機(jī)制以及開展大樣本、多中心的臨床研究，是未來發(fā)展的方向。

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