王新國，艾合買江·庫爾班，高 峰

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科，新疆 烏魯木齊 830001

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等上消化道疾病的危險因素。流行病學研究[1]顯示，H.pylori感染亦與嚴重的胃炎相關性疾病相關。消化道疾病患者胃黏膜組織中存在的H.pylori，是引起很多消化道疾病的致病菌。中華醫(yī)學會消化病學分會開展的H.pylori感染流行病學調查[2]顯示，我國H.pylori現癥感染率為42%～64%,平均55%。所以,根除H.pylori感染尤為重要。

自1999年以來，中華醫(yī)學會消化病學分會先后發(fā)布了4次關于根除H.pylori感染的共識報告，歷次共識推薦的一線根除治療方案經歷了從三聯(lián)到四聯(lián)、療程從7 d到14 d的演變過程。近年來，四聯(lián)根除14 d方案被廣泛應用，其根除率較過去明顯升高[3-6]，而隨著四聯(lián)根除治療的不斷使用，出現了對抗生素的耐藥菌株及患者依從性的降低，使得H.pylori的根除率出現逐年降低的趨勢。近來研究[7]發(fā)現，胃黏膜高密度的H.pylori可增加潰瘍的復發(fā)和降低抗H.pylori治療的根除率。但在臨床研究中，13C-UBT/14C-UBT檢測值對H.pylori根除率的影響及其并發(fā)癥、病理活檢相關結果對其影響目前仍有爭議。本研究旨在排除混雜因素后明確不同數量13C-UBT檢測值及H.pylori根除率的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年1月至2016年8月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科門診患者中13C-UBT檢測結果陽性者，并同期行胃鏡檢查并獲取胃竇黏膜組織標本，行病理切片檢查者634例。排除標準：(1)近1個月內曾應用過抑酸劑、抗菌藥物、鉍劑、益生菌及胃復春等中藥制劑者；(2)近3個月內參加過其他藥物研究試驗的患者；(3)試驗中不配合完成H.pylori檢測及H.pylori分型檢測的患者；(4)因13C-UBT有微量放射性，因而排除兒童及孕婦患者。研究方案經新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，因本研究為回顧性研究，故入選患者未簽署知情同意書。

1.2方法對634例13C-UBT檢測結果陽性者及其胃竇黏膜組織病理切片檢查結果進行回顧性分析。

1.2.1 參考標準:胃竇黏膜組織切片染色鏡檢診斷：采用2012年11月在上海召開的“中國慢性胃炎共識意見研討會”制定的“中國慢性胃炎共識意見” 中的診斷標準[8]。所有入選患者的活檢組織標本經質量濃度為100 g/L的甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，Giemsa 染色。并由病理科醫(yī)師行病理結果判定。

H.pylori密度分級[8]：觀察胃黏膜黏液層、表面上皮、小凹上皮和腺管上皮表面的H.pylori。0：特殊染色片上未見H.pylori；+：偶見或小于標本全長1/3 有少數H.pylori； ++：H.pylori分布等于或超過標本全長1/3 而未達 2/3 或連續(xù)性、薄而稀疏地存在于上皮表面；+++：H.pylori成堆存在，基本分布于標本全長；本研究因+++、++++病例數太少而剔除。

慢性炎癥(單個核細胞浸潤)[8]：根據黏膜層慢性炎性細胞的密集程度和浸潤深度分級，兩者存在差異時以前者為主。0：單個核細胞(包括光鏡下無法區(qū)分的淋巴細胞、漿細胞等)每高倍視野下不超過5個，如：數量略超過正常而內鏡下無明顯異常，病理可診斷為基本正常；+：慢性炎性細胞較少并局限于黏膜淺層，不超過黏膜層的 1/3；++：慢性炎性細胞較密集，不超過黏膜層的 2/3；+++：慢性炎性細胞密集，占據黏膜全層。計算密集程度時應避開淋巴濾泡及其周圍的小淋巴細胞區(qū)。

活動性(中性粒細胞浸潤)[8]：0：慢性炎癥背景上無中性粒細胞浸潤；+：黏膜固有層有少數中性粒細胞浸潤； ++：中性粒細胞較多存在于黏膜層，可見于表面上皮細胞、小凹上皮細胞或腺管上皮內；+++：中性粒細胞較密集，或除中度所見外還可見小凹膿腫。

萎縮[8]：萎縮程度以胃固有腺體減少各1/3 來計算。0：固有腺體數無減少；+：固有腺體數減少不超過原有腺體的1/3；++：固有腺體數減少介于原有腺體1/3～2/3；+++：固有腺體數減少超過2/3，僅殘留少數腺體，甚至完全消失。

腸化生[8]：0：無腸化生；+：腸化生區(qū)占腺體和表面上皮總面積1/3以下；++：占 1/3～2/3；+++：占2/3 以上。

1.2.213C -UBT：在空腹或禁食水6 h以上時,受檢者口服深圳中核海得威有限公司提供的13C標記的尿素膠囊，25 min后進行液閃測定，測定呼氣中CO2，測定13C-UBT值≥5 dpn/mmol CO2判斷為H.pylori感染陽性，反之為H.pylori感染陰性[8]。

1.2.3 抗H.pylori治療標準：采用2012年4月在江西井岡山召開的“第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告”中四聯(lián)療法[6]：PPI(蘭索拉唑腸溶膠囊40 mg，2次/d)+B(膠體果膠鉍150 mg，3次/d)+C(克拉霉素0.5 g, 2次/d)+T/M(阿莫西林膠囊1.0 g, 2次/d，青霉素過敏者用甲硝唑0.4 g, 2次/d)，治療6周后行尿素呼氣試驗來評價根除效果。

2 結果

2.1一般情況納入的634例患者中，男246例，女388例，年齡(44.18±12.39)歲(22～70歲)。對13C-UBT檢測值計算四分位數：第25分位數(P25)20.35，第50分位數(P50)30.8，第75分位數(P75)36.6，并以四分位間距分組：P0-P25為onetile組160例，P25-P50為twitile組156例，P50-P75為tertile組160例，P75-P100為quartile組158例。

2.2不同數量13C-UBT檢測值與其H.pylori感染根除率比較不同數量13C-UBT檢測值的H.pylori感染根除率在四組整體間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.078)(見表1)。四組兩兩比較發(fā)現，onetile組根除率較quartile組根除率高，且差異有統(tǒng)計學意義(90.0%vs77.2%，P=0.029)(見表2)。

表1不同數量13C-UBT檢測值與其H.pylori感染根除率比較

Tab 1 Comparison of different amounts of13C-UBT detectionvalues and H.pylori infection eradication rate 比例/%

表2 四組間兩兩比較H.pylori感染根除率的P值Tab 2 The comparison of P value of the eradication rate ofH.pylori infection among four groups

2.3H.pylori根除率與相關并發(fā)癥及病理結果發(fā)生率的比較對H.pylori根除治療后13C-UBT檢測結果與其相關臨床并發(fā)癥及病理結果發(fā)生率的比較發(fā)現，H.pylori根除治療后13C-UBT檢測結果與胃竇黏膜炎癥活動程度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其他因素與其差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4不同數量13C-UBT檢測值與H.pylori相關并發(fā)癥及病理結果發(fā)生率的比較不同數量13C-UBT檢測值與不同程度的H.pylori密度、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、糜爛程度及胃竇黏膜炎癥活動程度差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表4)。

2.5不同數量13C-UBT檢測值影響因素的因子分析對可能影響不同數量13C-UBT檢測值的因素進行因子分析, KMO 統(tǒng)計量 0.631，Bartlett 球形檢驗P<0.001。以累積貢獻率>60%為標準提取五個公因子, 其累積貢獻率為 62.82%，為使各因子代表的意義更清晰，采取四次方最大正交旋轉，各因子的載荷如表5所示。

2.6H.pylori根除率影響因素的回歸分析以H.pylori根除率為因變量, 以因子分析提取的公因子為自變量進行多元線性回歸, 結果顯示，H.pylori根除率與不同數量13C-UBT檢測值相關(P=0.013，見表6)。

2.7不同H.pylori密度影響因素的回歸分析因不同數量13C-UBT檢測值有四個變量，本研究以H.pylori密度為因變量, 以因子分析提取的公因子為自變量進行多元線性回歸, 結果顯示，H.pylori密度分別與十二指腸潰瘍與胃竇黏膜糜爛、胃竇黏膜萎縮腸化及13C-UBT檢測值相關，且十二指腸潰瘍與胃竇黏膜糜爛>13C-UBT檢測值>胃竇黏膜萎縮與腸化(見表7)。

表3 H.pylori根除率與其相關臨床并發(fā)癥及病理結果發(fā)生率的比較Tab 3 Comparison of H.pylori eradication rate with its relatedclinical complications and pathological results 比例/%

表4 不同數量13C-UBT檢測值與其相關臨床并發(fā)癥及病理結果發(fā)生率的比較Tab 4 Comparison of the incidence of different amounts of 13C-UBT and its related clinical complications andpathological results 比例/%

表5 因子分析提取不同數量13C-UBT檢測值影響因素的公因子Tab 5 Common factor of influencing factors for extracting 13C-UBT value of different quantity by factor analysis

續(xù)表5

影響因素公因子 12345反流性食管炎-0．105-0．20．1610．6130．2性別-0．273-0．0430．305-0．2640．627年齡0．2230．273-0．0680．3780．667胃潰瘍0．2390．401-0．056-0．6010．111黏膜炎癥0．566-0．513-0．0410．251-0．032活動程度0．542-0．3620．598-0．121-0．023Barrette’s食管0．386-0．411-0．265-0．280．348

注：根據載荷大小，1因子主要代表十二指腸潰瘍與胃黏膜糜爛相關參數，2 因子主要代表胃黏膜萎縮與腸化相關參數，3 因子主要代表13C-UBT檢測值相關參數，4因子代表反流性食管炎相關參數，5因子代表性別、年齡相關參數。

表6 H.pylori根除率影響因素的回歸分析Tab 6 Regression analysis of influencing factors of H.pylori eradication rate

表7 不同H.pylori密度影響因素的回歸分析Tab 7 Regression analysis of influencing factors of different H.pylori density

3 討論

H.pylori進入人胃后，首先通過菌膜表面的尿素酶分解尿素產生氨，在菌體周圍形成氨云，并分泌酸性抑制蛋白降低胃部的 pH 值，以利于自身的存活，然后借組菌體一端的鞭毛運動穿過黏膜層。H.pylori在黏稠的環(huán)境下具有極強的運動能力，強動力性是H.pylori致病的重要因素。H.pylori到達上皮表面后，通過黏附素牢牢地與上皮細胞連接在一起，并分泌過氧化物歧化酶和過氧化氫酶，以保護其不受中性粒細胞的殺傷作用，使胃泌素水平升高又使胃酸分泌增加，胃部的高酸度極易使感染H.pylori后損傷的胃黏膜形成潰瘍。胃部的高酸度引起的十二指腸上端胃上皮化生、菌體分泌的細胞毒素和炎癥介質、機體的持續(xù)免疫反應等共同形成十二指腸潰瘍。H.pylori可通過其引起炎癥反應，其 DNA 的片段轉移及其代謝產物對黏膜的轉化等作用導致消化道腫瘤的發(fā)生[9-13]。

本研究通過計算13C-UBT檢測值的四分位數并以四分位間距分組，將13C-UBT檢測值分為四個不同數量級來分析與H.pylori根除率關系及影響因素。本研究發(fā)現，H.pylori根除率與四組不同數量級13C-UBT檢測值整體間差異無統(tǒng)計學意義，但兩兩比較發(fā)現，onetile組根除率較quartile組根除率高，且差異有統(tǒng)計學意義(90.0%vs77.2%，P=0.029)。進一步研究其影響因素發(fā)現，H.pylori根除率除與胃竇黏膜炎癥活動程度存在統(tǒng)計學差異外，與其他因素無差異。而四組不同數量級13C-UBT檢測值與不同程度的H.pylori密度、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、糜爛程度及胃竇黏膜炎癥程度差異有統(tǒng)計學意義。以往研究已證實，慢性胃炎、糜爛程度、胃竇黏膜炎及活動程度均與炎癥刺激相關，而萎縮、腸化因長期炎癥刺激導致胃固有腺體減少、腺體腸化。胃、十二指腸潰瘍在機體的應激狀態(tài)、物理和化學因素的刺激、某些病原菌的感染下被胃液所消化(自身消化)而造成的超過黏膜肌層的壞死糜爛，勢必存在多重共線性影響, 為此我們采用因子分析排除共線性影響后對該人群不同數量13C-UBT檢測值、H.pylori根除率與H.pylori相關并發(fā)癥、胃竇黏膜病理相關結果做了分析。分析發(fā)現，H.pylori根除率與不同13C-UBT檢測值相關，因不同數量13C-UBT檢測值有四個變量，不能作為因變量進行多元回歸分析，而不同數量13C-UBT檢測值與H.pylori密度程度相關，故本研究將H.pylori密度中+、++合并后，分為陰性及陽性的二分類變量作為因變量進行分析。我們發(fā)現，H.pylori根除率與不同13C-UBT檢測值相關，H.pylori密度與十二指腸潰瘍、胃竇黏膜糜爛、13C-UBT檢測值、胃竇黏膜萎縮、腸化相關，且十二指腸潰瘍、胃竇黏膜糜爛>13C-UBT檢測值>胃竇黏膜萎縮、腸化。SHAH等[7]研究發(fā)現，抗H.pylori三聯(lián)療法根除率隨H.pylori密度增加而降低。十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃竇黏膜糜爛在H.pylori密度高的患者中出現的頻率亦高[10]。SHAH等[7]的研究與本研究結果類似，而本研究是通過排除混雜因素后分析不同數量13C-UBT檢測值與H.pylori根除率及H.pylori相關并發(fā)癥、病理診斷相關結果之間關系。

綜上所述，鑒于不同13C-UBT檢測值對根除H.pylori帶來的影響，在臨床工作中即要重視13C-UBT/14C-UBT檢測工作，也要結合胃鏡、胃黏膜組織切片診斷結果，以提高H.pylori根除率，利于上消化道疾病的預防并合理節(jié)約醫(yī)療資源。

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