金 雷，戴 萌，代鳳玲，李蜀豫，朱文成

1.湖北省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430000； 2.中國人民解放軍武漢總醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤及胃癌發(fā)生密切相關，1994年世界衛(wèi)生組織/國家癌癥研究機構(gòu)將H.pylori定為Ⅰ類致癌因子[1]。全球自然人群H.pylori感染率超過50%[2]，且發(fā)展中國家感染率明顯高于發(fā)達國家[3-4]，中國幽門螺桿菌協(xié)作組調(diào)查[5]表明，H.pylori的總感染率約為56.22%，華中地區(qū)為66.26%，且呈升高趨勢。近年來，有效根除H.pylori感染的國際關注度持續(xù)升高，2014年日本京都“幽門螺桿菌胃炎全球共識”報告[6]中提出，H.pylori胃炎是一種感染性疾病，即監(jiān)測到H.pylori陽性患者均應接受正規(guī)根除治療，除非有抗衡方面的考慮。而我國是胃癌高發(fā)國家之一，有效根除H.pylori對于預防和降低胃癌發(fā)生率意義重大[7]。但受H.pylori耐藥性的增加[8-9]及藥物不良反應等影響，H.pylori根除失敗率逐年升高[10]。益生菌在H.pylori根除治療中的作用日益受到關注，2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[1]也指出，聯(lián)用益生菌制劑可減輕或消除根除H.pylori治療導致的腸道微生態(tài)失衡。多個Meta分析[11-12]評價了益生菌輔助治療H.pylori感染的療效，但感染人群均為H.pylori初治患者，對于H.pylori初次治療失敗的患者，益生菌在H.pylori根除補救治療中的選用時機及療程選擇少有文獻報道。本研究旨在評價美常安不同給藥時機及用藥療程在治療H.pylori感染補救治療方案中的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年10月至2016年2月在湖北省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科及中國人民解放軍武漢總醫(yī)院消化內(nèi)科就診，經(jīng)胃鏡診斷為慢性非萎縮性胃炎或慢性非萎縮性胃炎伴糜爛患者。納入標準：既往僅接受1次根除H.pylori治療且4周后復查13C-UBT陽性患者(初次治療根除失敗)；補救治療實施前累計已停藥8周以上[1]。排除標準：(1)年齡<18歲或>70歲；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)4周內(nèi)使用PPI或H2RA、鉍劑、抗生素、阿司匹林及NSAIDs藥物史者；(4)合并幽門梗阻、穿孔及消化道大出血等并發(fā)癥；(5)既往有消化道手術史；(6)其他系統(tǒng)嚴重疾病、心、肺、肝、腎功能不全及精神障礙不能配合治療者；(7)既往內(nèi)鏡疑診惡性潰瘍或惡性病變者；(8)有相關治療藥物過敏史者。試驗終止標準：患者治療期間出現(xiàn)其他嚴重疾病或并發(fā)癥而無法堅持治療或需要服用其他藥物者；未在隨訪窗(復查13C-UBT需在停藥后4周左右)內(nèi)接受隨訪患者；自動退出試驗患者。本項研究經(jīng)兩院倫理委員會討論同意，所有患者簽署知情同意書。

1.2藥品來源美常安/枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(250 mg/粒，北京韓美藥品有限公司)，艾司奧美拉唑片(20 mg/片、阿斯利康制藥有限公司)，阿莫西林膠囊(500 mg/粒、廣州白云山制藥總廠)，呋喃唑酮片(100 mg/片，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司)，膠體果膠鉍膠囊(100 mg/粒，山西振東制藥廠)。

1.3研究方法治療分組：按隨機數(shù)字表法將240例患者分為三組，每組各60例，對照組D：標準四聯(lián)療法治療，即：艾司奧美拉唑片(20 mg、2次/d)+阿莫西林膠囊(1 000 mg、2次/d)+呋喃唑酮片(100 mg、2次/d)+膠體果膠鉍膠囊(200 mg、2次/d)。治療組A：四聯(lián)療法(方案同上)聯(lián)用美常安膠囊(500 mg、3次/d)2周。治療組B、C：在給予2周四聯(lián)療法根除治療(方案同上)前分別給予口服美常安4周、2周。

艾司奧美拉唑片、膠體果膠鉍膠囊、美常安膠囊均為餐前服用，阿莫西林膠囊和呋喃唑酮片均為餐后服用；美常安膠囊與抗菌藥物服藥時間至少間隔2 h。囑患者服藥期間及停藥后1周內(nèi)避免飲酒及攝入富含酪胺類食物。

1.4療效評價

1.4.1H.pylori根除率：治療結(jié)束至少4周后復查13C-UBT，陰性即為根除。

1.4.2 不良反應：治療開始后至復查13C-UBT前每周復診1次，記錄不良反應情況，如惡心、嘔吐、腹瀉、味覺異常等。

2 結(jié)果

2.1基本情況共納入240例患者，男141例，女99例；慢性非萎縮性胃炎157例，慢性非萎縮性胃炎伴糜爛83例。A組60例，男38例，女22例，年齡(38.6±10.7)歲；B組60例，男34例，女26例，年齡(39.7±13.4)歲；C組60例，男33例，女27例，年齡(40.2±10.3)歲；D組60例，男36例，女24例，年齡(36.4±13.3)歲。4組患者在性別、年齡、疾病診斷、既往用藥治療等方面相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2不同方案根除率比較240例符合條件的患者中，失訪13例，完成227例。采用意向性治療(intention-to-treat，ITT)分析(將失訪者歸為H.pylori未根除)A、B、C、D組H.pylori根除率依次為：73.33%、81.67%、75.00%、61.67%；符合方案集(per-protocol，PP)分析(僅統(tǒng)計獲得隨訪者)各組根除率依次為：77.19%、85.96%、80.36%、64.91%；A、B、C組顯著高于D組(P<0.05)；B組根除率顯著高于A、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A、C組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.3不良反應發(fā)生率比較藥物不良反應共發(fā)生18例，均為輕中度，無需治療，停藥后癥狀自行消失。其中A組4例，納差2例、惡心嘔吐2例，發(fā)生率為7.02%；B組3例，納差1例、味覺異常(口苦)2例，發(fā)生率為5.26%；C組4例，納差1例、味覺異常(口苦)2例，皮疹1例，發(fā)生率為7.14%；D組7例，納差2例、惡心嘔吐1例、味覺異常(口苦)2例、腹瀉2例，發(fā)生率為12.28%(見表1)。D組不良反應發(fā)生率高于A、B、C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而A、B、C組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 各組H.pylori根除率及不良反應發(fā)生率比較Tab 1 Comparison of the eradication rate of H.pylori and incidence of adverse reaction among four groups

注：與D組比較，*P<0.05；與B組比較，△P<0.05。

3 討論

近年來，國內(nèi)外多個權威H.pylori感染處理共識大力推薦含鉍劑四聯(lián)的方案，但其根除率多為70%～85%，很難達到85%的滿意要求。H.pylori的抗生素耐藥性是根除治療失敗的關鍵因素。Maastricht Ⅳ[2]建議，首次根除失敗后，可選用含有鉍劑的四聯(lián)療法作為補救治療，我國指南[1]建議在8周后進行。消化道微生態(tài)網(wǎng)絡龐大，菌群間相互影響，構(gòu)成一個復雜且相互制約的系統(tǒng)。H.pylori感染及不規(guī)范的藥物治療均會對胃腸微生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生重要的影響，且H.pylori根除治療中因兩種抗生素大劑量聯(lián)用也可破壞腸道微生態(tài)平衡及微生物屏障，使腸道中抗菌藥物敏感菌株逐漸減少，耐藥菌株增加，導致細菌數(shù)量和比例失衡[13-14]，從而誘發(fā)患者出現(xiàn)腹瀉、腹脹和惡心等胃腸功能紊亂癥狀。此外，PPI的抑酸作用也可降低胃酸對外源性細菌的清除，減弱殺菌能力，導致菌群結(jié)構(gòu)變化，主要為梭菌屬減少，腸球菌屬和鏈球菌屬增加，提高艱難梭菌感染的風險[15-16]。因此，日益升高的H.pylori根除失敗率及H.pylori耐藥菌株的增加與此種繼發(fā)性消化道菌群失調(diào)存在一定關聯(lián)。因此，如何制定有效的補救方案并解決補救治療過程中因消化道菌群失調(diào)誘發(fā)的不良反應尤其重要。

常用的益生菌包括雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、酵母菌和芽胞桿菌屬的菌種等。近年研究[17]發(fā)現(xiàn)，益生菌抗H.pylori的機制包括：降低胃內(nèi)pH值，抑制H.pylori定植，穩(wěn)定胃黏膜屏障作用，提高胃內(nèi)菌群多樣性，調(diào)節(jié)細胞因子水平，降低過度炎癥反應，促進H.pylori的清除[18-19]。多項臨床研究及Meta分析[20-22]顯示，益生菌作為根除治療的輔助用藥，可以減少根除治療中的抗菌藥物相關性胃腸道反應及腸道菌群失衡，但能否提高H.pylori根除率尚存在分歧。其主要原因可能因不同益生菌菌株、不同劑量和不同使用療程對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，2016年多倫多成人根除H.pylori感染共識[23]提出，對H.pylori感染者，不推薦在根除治療中出于減輕不良反應或增加根除率的目的而常規(guī)加用益生菌。但同年Maastricht V共識[24]報告卻肯定了某些益生菌可能對H.pylori的根除產(chǎn)生有益影響。

美常安所含的兩種活菌均為腸道正常菌群，每粒膠囊含5億個活菌(枯草桿菌5.0×107個，屎腸球菌4.5×108個)。屎腸球菌是人腸道正常菌群，參與維持宿主正常的生理功能，對致病菌有很強的抑制作用；枯草桿菌屬于腸道“過路菌”，利用生物奪氧作用，形成適合厭氧菌群生長的環(huán)境，并能產(chǎn)生溶菌酶等多種抑制腸道致病菌的物質(zhì)，促進雙歧桿菌等生長；并能促進多種消化酶的產(chǎn)生，降解碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等，促進消化吸收，減少細菌耐藥性的發(fā)生。因此，美常安作為H.pylori根除療法的輔助治療，具有臨床應用價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于初治失敗的H.pylori感染者，無論ITT分析還是PP分析，美常安聯(lián)合含鉍劑的四聯(lián)療法均能顯著提高H.pylori根除率。這與益生菌輔助H.pylori初治患者的結(jié)果一致[8-9]；研究結(jié)果進一步顯示，ITT及PP分析發(fā)現(xiàn)，在補救治療方案實施前給予4周益生菌口服，H.pylori根除療效優(yōu)于服藥2周及同時服藥治療。治療前口服美常安2周較同時服用2周的H.pylori根除率稍有提高，但差異并無統(tǒng)計學意義。由此可見，美常安在補救治療前的預處理能有效改善根除率，且用藥4周療效最佳，與部分臨床研究[25-26]結(jié)果一致，原因可能為益生菌預處理能降低耐藥菌株的負荷量有關。此外，研究還顯示，補救治療方案增加各療程的美常安較未使用者均可明顯減少藥物治療過程產(chǎn)生的胃腸道不良反應發(fā)生率，提示益生菌的加入能明顯提高治療的耐受性并降低藥物不良反應發(fā)生率。

綜上所述，本研究表明，對于初治失敗的H.pylori感染者制定含鉍劑的標準四聯(lián)療法補救治療方案聯(lián)用美常安能顯著提高H.pylori根除率，降低藥物不良反應的發(fā)生率，安全性良好。補救治療方案前口服4周美常安為最佳的治療方案，值得臨床推廣應用。

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