鞏文花 鄒 宇 王 婧 劉芮寒 王 芳

癌性疼痛是指癌癥及其相關(guān)性病變及抗癌治療所導(dǎo)致的疼痛,多為慢性,是腫瘤患者常見的臨床癥狀之一[1],從生理、心理、精神和社會(huì)等方面影響患者的生活質(zhì)量。減輕疼痛已成為提高腫瘤患者生活質(zhì)量的重要研究?jī)?nèi)容之一。目前,臨床上多應(yīng)用阿片類藥物對(duì)慢性中、重度癌性疼痛患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療[2]。阿片類藥物的誕生及應(yīng)用,很好地緩解了患者的部分疼痛。但是大部分藥物及治療方法也給患者帶來了許多不良反應(yīng)[3]。因此,尋找能夠增強(qiáng)止痛藥物的療效和降低其副作用的措施顯得尤為重要。

耳穴療法指刺激分布在耳郭上可用于診療疾病的穴位區(qū)點(diǎn),以治療疾病或緩解癥狀的方法[4]。耳穴治療疼痛有簡(jiǎn)單、無痛、安全、費(fèi)用低廉等特點(diǎn)。目前,耳穴療法治療癌性疼痛已有大量臨床研究,其中包括不少臨床對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。基于高質(zhì)量RCT試驗(yàn)的Meta分析位于證據(jù)等級(jí)的高端,是臨床實(shí)踐、醫(yī)學(xué)教育、決策的重要證據(jù)基礎(chǔ)[5]。本研究通過對(duì)耳穴療法治療癌性疼痛的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,再運(yùn)用GRADE系統(tǒng)對(duì)評(píng)價(jià)的結(jié)果進(jìn)行分級(jí),力求客觀評(píng)價(jià)耳穴療法治療癌性疼痛的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):耳穴療法治療癌性疼痛的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT),無論是否使用盲法;語言限定為中文和英文;所有病例均經(jīng)病理、細(xì)胞學(xué)證實(shí)判定為腫瘤患者;治療組采用耳穴療法(包括磁珠耳穴貼壓、耳穴埋豆、耳穴撳針、耳穴注射、耳針、耳穴電針)并聯(lián)合藥物治療(治療組和對(duì)照組必須使用同一種藥物),對(duì)照組采用藥物(藥物類型不限)或安慰劑治療;以疼痛緩解率、數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scale,NRS)、視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale/score,VAS)、Kamofsky氏活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status,KPS)、惡心嘔吐發(fā)生率、便秘發(fā)生率、用藥量為結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):將癌性疼痛與其他疾病的疼痛合并進(jìn)行研究的試驗(yàn);采用不同耳穴刺激手法作為組間對(duì)照的臨床研究,如耳穴壓豆與耳針的比較;采用不同耳穴貼壓材料作為組間對(duì)照的臨床研究,如磁珠貼壓與王不留行貼壓的比較;治療組的干預(yù)措施中混有其他干預(yù)措施,如針刺、灸法、拔罐、推拿等試驗(yàn);癌癥患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的臨床試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索與資料收集

計(jì)算機(jī)檢索:采用主題詞配合自由詞檢索的檢索方式,檢索國(guó)內(nèi)外大型數(shù)據(jù)庫:中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,CNKI,維普期刊全文數(shù)據(jù)庫,萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng),中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心,Pub Med,Embase,Cochrane library,Web of science,clinical trial gov,Ovid,Clinicalkey,檢索日期截止為2016年12月30日。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)檢索策略,主要中文檢索式為:(癌癥OR腫瘤)AND疼痛AND耳穴AND隨機(jī)。英文檢索式為:(Neoplasia or Neoplasias or Neoplasm or Tumors or Tumor or Benign Neoplasms or Neoplasms,Benign or Benign Neoplasm or Neoplasm,Benign or Malignancy or Malignancies or Cancer or Cancers)and(Pain or Pain,Burning or Burning Pain or Burning Pains or Pains,Burning or Suffering,Physical or Physical Suffering or Physical Sufferings or Sufferings,Physical or Pain,Migratory or Migratory Pain or Migratory Pains or Pains,Migratory or Pain,Radiating or Pains,Radiating or Radiating Pain or Radiating Pains or Pain,Splitting or Pains,Splitting or Splitting Pain or Splitting Pains or Ache or Aches or Pain,Crushing or Crushing Pain or Crushing Pains or Pains,Crushing)and(Auricular point sticking or Auriculotherapies or auriculotherapy or Acupunctures,Ear or Ear Acupunctures or Auricular Acupuncture or Ear Acupuncture or Acupuncture,Auricular or Acupunctures,Auricular or Auricular Acupunctures or ear acupuncture)and(Random?controlled trial OR random?OR placebo)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名評(píng)價(jià)員按照預(yù)先設(shè)定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),并記錄文獻(xiàn)排除原因。然后,2人交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)的結(jié)果,難以確定是否納入的研究則通過討論或由第3位研究人員協(xié)商解決。建立資料提取表,由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取,如果意見不一致,雙方討論解決。具體提取內(nèi)容包括:文獻(xiàn)的一般信息、研究設(shè)計(jì)方案和實(shí)施方法、治療組與對(duì)照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、患者的基線資料。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)Cochrane Handbook 5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的6個(gè)條目對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。6個(gè)條目分別為:隨機(jī)分配方法是否正確、是否分配隱藏、是否使用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告結(jié)果、是否有其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)分析軟件5.3進(jìn)行Meta分析。①異質(zhì)性檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估各試驗(yàn)間的異質(zhì)性,檢驗(yàn)水準(zhǔn)α定為0.1,異質(zhì)性大小用I2表示。若P＞0.1,I2＜50%,表明研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;若P≤0.1,I2≥50%,表明研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。同時(shí)采用亞組分析或敏感性分析進(jìn)行處理;若異質(zhì)性較大以致無法合并效應(yīng)量則采用定性分析。②效應(yīng)量合并。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)或危險(xiǎn)差(risk difference,RD),計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference,SMD),兩者均用95%可信區(qū)間表示。

1.6 證據(jù)質(zhì)量GRADE評(píng)級(jí)

采用國(guó)際上通用的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)GRADEprofiler 3.6軟件對(duì)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。本研究納入的均為RCT試驗(yàn),RCT試驗(yàn)被設(shè)定為最高等級(jí)證據(jù),有5個(gè)因素可降低其證據(jù)質(zhì)量:研究的局限性、發(fā)表偏倚、研究的不精確性、研究的不一致性、研究結(jié)果的間接性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)

共檢索到152篇文獻(xiàn),使用NoteExpress軟件查重,去除重復(fù)的文獻(xiàn)58篇,閱讀題目和摘要后排除動(dòng)物試驗(yàn)、體外試驗(yàn)、案例報(bào)告、會(huì)議摘要、綜述共44篇,逐篇閱讀全文后,最后11篇符合納入標(biāo)準(zhǔn),年限跨度從2003～2016年。其中10篇為中文文獻(xiàn)[6-15],1篇為英文文獻(xiàn)[16],共計(jì)1 243例受試者(治療組605例,對(duì)照組638例)。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究資料的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 隨機(jī)序列的產(chǎn)生

3篇研究[6-7,11]采用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇研究[12]按就診序號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字表法,3篇研究[9,14-15]按抽簽法隨機(jī)分配,4篇研究提及隨機(jī)[8,10,13,16],但未說明具體隨機(jī)方法。

2.2.2 分配隱藏

只有1篇研究[16]明確描述分配隱藏及具體方案,其余研究均未使用分配隱藏,也未明確提及分配隱藏設(shè)計(jì)。

2.2.3 盲法

只有1篇[16]研究對(duì)受試者設(shè)盲,其余文獻(xiàn)均未明確描述。

2.2.4 不完整資料

1篇研究[16]詳細(xì)說明了脫失病例數(shù)及脫失原因,其余文獻(xiàn)未明確說明。

2.2.5 選擇性報(bào)告

所有研究都報(bào)道了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果。

2.2.6 其他偏倚

3篇研究[7,13-14]缺乏基線數(shù)據(jù),難以判斷不同組別之間的基線可比性。所有研究均無樣本含量的估算。納入研究的療程從7天到2個(gè)月不等。

2.3 漏斗圖分析

以近期疼痛緩解率做漏斗圖,分析文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚,結(jié)果見圖1。引起這種不對(duì)稱的原因可能與發(fā)表偏倚和研究質(zhì)量偏低有關(guān)。

圖1 近期疼痛緩解率的漏斗圖

2.4 Meta結(jié)果分析

2.4.1 疼痛緩解情況分析

納入9項(xiàng)研究共計(jì)806例患者,研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=11.65,P=0.17,I2=31%)。對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,RD=0.12,95%CI(0.07,0.17)。合并效應(yīng)量位于森林圖右側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛在疼痛緩解率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

2.4.2 惡心嘔吐情況分析

納入5項(xiàng)研究共計(jì)492例患者,研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.40,P=0.66,I2=0%)。對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,RR=0.50,95%CI(0.39,0.63)。合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛能夠減少惡心嘔吐的發(fā)生。見圖3。

2.4.3 便秘情況分析

納入5項(xiàng)研究共計(jì)492例患者,研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=6.03,P=0.20,I2=34%)。對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,RR=0.53,95%CI(0.44,0.65)。合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛能夠減少便秘的發(fā)生。見圖4。

2.4.4 疼痛評(píng)分情況分析

納入4項(xiàng)研究共計(jì)343例患者,研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.77,P=0.62,I2=0%)。由于結(jié)局指標(biāo)在這4項(xiàng)研究中采用的評(píng)價(jià)方式不同,故采用SMD以消除多個(gè)結(jié)局指標(biāo)間絕對(duì)值大小及不同單位的影響。對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,SMD=-0.52,95%CI(-0.74,-0.30)。合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛能夠減輕癌性疼痛患者的疼痛。見圖5。

對(duì)疼痛評(píng)分進(jìn)行亞組分析納入2項(xiàng)研究共計(jì)99例患者,朱利楠等[6]分別在7 d、28 d時(shí)采用VAS量表對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)分,Alimi等[16]在30 d和60 d時(shí)用VAS量表對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)分,故做亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示,各試驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=20.37,P=0.000 1,I2=85%)?？紤]無明顯臨床異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,WMD=-1.22,95%CI(-1.91,-0.53)。合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛能夠減輕癌性疼痛患者的疼痛。見圖6。

圖2 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)癌性疼痛緩解情況的影響

圖3 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)惡心嘔吐的影響

圖4 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)便秘的影響

圖5 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)疼痛評(píng)分的影響

圖6 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)疼痛評(píng)分的亞組分析

2.4.5 用藥量情況分析

納入2項(xiàng)研究共計(jì)146例患者,朱利楠等[6]分別在7 d時(shí)和28 d時(shí)記錄了西藥用藥量,鐘敏鈺等[9]記錄了7 d時(shí)西藥用藥量,故做亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示,各試驗(yàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=17.92,P=0.0001,I2=89%)?？紤]無明顯臨床異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,WMD=-12.03,95%CI(-20.64,-3.41)。合并效應(yīng)量位于森林圖左側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛能夠減少西藥用量。見圖7。

2.4.6 KPS評(píng)分情況分析

納入3項(xiàng)研究共計(jì)359例患者,研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.34,P=0.31,I2=14%)。對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并,WMD=0.98,95%CI(-0.46,2.42)。合并效應(yīng)量位于森林圖右側(cè),可認(rèn)為耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛對(duì)提高癌痛患者生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖8。

2.5 結(jié)局指標(biāo)的GRADE評(píng)級(jí)

采用GRADEprofiler 3.6軟件將各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)。由于存在各種偏倚及試驗(yàn)的不精確性,耳穴療法聯(lián)合藥物治療與藥物治療癌性疼痛比較,疼痛緩解率評(píng)級(jí)為非常低,惡心嘔吐發(fā)生率評(píng)級(jí)為低,便秘發(fā)生率評(píng)級(jí)為低,7 d用藥量評(píng)級(jí)為非常低,KPS評(píng)分評(píng)級(jí)為低,疼痛評(píng)分評(píng)級(jí)為低。

3 討論

VAS評(píng)分、NRS評(píng)分、KPS評(píng)分為國(guó)際公認(rèn)并廣泛運(yùn)用的疼痛評(píng)估測(cè)評(píng)工具,具有良好的信度和效度。本研究以疼痛緩解率、惡心嘔吐情況、便秘情況、疼痛評(píng)分情況、用藥量情況、KPS評(píng)分情況作為結(jié)局指標(biāo),客觀評(píng)價(jià)耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛的臨床治療效果。Meta分析的結(jié)果表明耳穴療法聯(lián)合藥物治療在惡心嘔吐發(fā)生率、便秘發(fā)生率、疼痛評(píng)分、藥物用量方面好于單純應(yīng)用西藥,在疼痛緩解率、KPS評(píng)分方面,與單純應(yīng)用西藥比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GRADE證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)自2004年正式推出至今,受到包括 WHO、Cochrane協(xié)作網(wǎng)在內(nèi)的50多個(gè)國(guó)際組織、學(xué)會(huì)、部門的接受,是目前最受推崇的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)[17]。進(jìn)一步采用GRADE系統(tǒng)分級(jí),疼痛緩解率評(píng)級(jí)為非常低,惡心嘔吐發(fā)生率評(píng)級(jí)為低,便秘發(fā)生率評(píng)級(jí)為低,7 d用藥量評(píng)級(jí)為非常低,KPS評(píng)分評(píng)級(jí)為低,疼痛評(píng)分評(píng)級(jí)為低。不排除未來有高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)納入會(huì)得出新的結(jié)論。

圖7 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)患者用藥量的影響

圖8 耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)KPS評(píng)分的影響

Meta分析并不是真正意義上的療效試驗(yàn)性研究,它僅僅是對(duì)現(xiàn)有研究資料進(jìn)行系統(tǒng)、綜合、定量的分析,不能取代大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)耳穴療法聯(lián)合藥物對(duì)比藥物治療癌性疼痛有效性的循證過程。Meta分析的質(zhì)量與所納入的RCTs的質(zhì)量密切相關(guān),本研究納入的11篇文獻(xiàn)中,1篇為高質(zhì)量研究,其余均為低質(zhì)量研究,從而降低了Meta分析結(jié)果的真實(shí)性和可靠性,故該結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待。本研究納入的11篇文獻(xiàn)均以耳穴療法聯(lián)合藥物作為干預(yù)措施,以單純藥物治療作為對(duì)照措施。11篇文獻(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的6個(gè)方面均存在不同程度的質(zhì)量問題,主要表現(xiàn)在分配隱藏、盲法缺失和實(shí)施偏倚。這些不足提示耳穴療法聯(lián)合藥物治療對(duì)比藥物治療癌性疼痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)今后還可以從以下方面改進(jìn)。①分配隱藏方法的正確使用。部分文獻(xiàn)分配隱藏方法不明,這要求今后研究中規(guī)范的使用分配隱藏方法,以獲得高質(zhì)量的研究文獻(xiàn)。②癌性疼痛的療效評(píng)價(jià)。從納入的研究看,癌性疼痛療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有疼痛緩解率等,但各研究中所采用的指標(biāo)不盡相同,今后的研究中應(yīng)盡可能探索和采用最能體現(xiàn)治療癌性疼痛療效的金指標(biāo),使評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、規(guī)范。③應(yīng)注重對(duì)耳穴療法與所聯(lián)合藥物劑量的研究探索,找出耳穴療法聯(lián)合藥物治療癌性疼痛的最佳方法,規(guī)范耳穴療法聯(lián)合藥物治療癌性疼痛的最佳方案。

總之,在今后的研究中應(yīng)進(jìn)一步提高耳穴療法聯(lián)合藥物治療癌性疼痛的研究方法學(xué)設(shè)計(jì)質(zhì)量,實(shí)施高質(zhì)量多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以得到更準(zhǔn)確可靠的、有利于指導(dǎo)臨床實(shí)踐的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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