禹曉，楊媚，翟婭菲，相啟森，申瑞玲，*，黃鳳洪，鄧乾春

（1.鄭州輕工業(yè)學(xué)院食品與生物工程學(xué)院，河南鄭州450001；2.食品生產(chǎn)與安全河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南鄭州450001；3.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院油料作物研究所，湖北武漢430062；4.油料脂質(zhì)化學(xué)與營養(yǎng)湖北省重點實驗室，湖北武漢430062）

隨著《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》、《國民營養(yǎng)計劃（2017-2030）》等的發(fā)布實施所帶來的巨大政策紅利，加之我國人口老齡化、慢性非傳染性疾病所帶來的剛性需求的爆發(fā)，中國的健康食品產(chǎn)業(yè)將迎來新的發(fā)展的契機。在保健食品研發(fā)過程中，食品添加劑對提高保健食品的色、香、味、口感、品質(zhì)以及安全性具有重要作用。作為目前使用最廣泛的食品添加劑之一，甜味劑應(yīng)用成為提升保健食品質(zhì)量必不可少的環(huán)節(jié)之一。2014年9月18日發(fā)表在國際頂尖雜志《Nature》上的一項關(guān)于小鼠和人類研究發(fā)現(xiàn)，在喂養(yǎng)小鼠的飼料中添加無熱量人造甜味劑能夠影響腸道微生物的組成和功能，進而影響小鼠的能量代謝過程。在人類身上也觀察到了類似的人工甜味劑攝入、微生物失衡和糖代謝異常三者的相關(guān)性。這一結(jié)果意味著對無熱量人造甜味劑使用的安全性需要重新評估[1]。相繼關(guān)于人工甜味劑如阿斯巴甜、安賽蜜、糖精加劇代謝性疾病尤其是心腦血管疾病、炎癥等進展的研究逐步被報道[2-5]。在此研究背景下，加之當前人們健康意識的增強和消費水平提高，進一步驅(qū)動著功能性天然甜味劑在健康食品行業(yè)的應(yīng)用。

甜菊糖苷是從菊科草本植物甜葉菊葉中提取的高甜度、低熱量的天然甜味劑，被譽為繼甘蔗糖、甜菜糖之后的“第三代健康糖源”。根據(jù)其糖菊醇連接糖基不同，其甜度是蔗糖的200倍～350倍，但熱量僅為蔗糖的1/300[6-7]。由于甜菊糖苷在均衡膳食中所具有的重要作用，據(jù)國際甜菊糖苷協(xié)會統(tǒng)計，2016年全球推出了約3 000種含甜菊糖苷食品和低熱量飲料，并被40億人享用。最近全球主要健康和營養(yǎng)學(xué)組織也相繼發(fā)布了關(guān)于甜味劑的意見和建議，其中包括甜菊糖苷是一種安全、可接受的選擇，用于改善能量平衡和輔助控制體重。更為重要的是，近年來研究表明，甜菊糖苷不僅能夠作為高質(zhì)量的甜味劑替代無熱量人工甜味劑或高熱量蔗糖等，還具有多種生理功能，主要涉及到降血糖、降血壓、抑制腫瘤、抑菌、抗腹瀉、改善學(xué)習(xí)和記憶障礙、增溶特性等[8]。甜菊糖苷生物活性為其作為功能性成分應(yīng)用在保健食品提供了可能。早在1985年我國衛(wèi)生部已批準甜菊糖苷在飲料、糕點和糖果中使用，而且按生產(chǎn)需要適量使用。但截至目前對我國已獲批準的含甜菊糖苷保健食品應(yīng)用現(xiàn)狀的研究仍鮮有涉及，不利于指導(dǎo)甜菊糖苷在健康食品行業(yè)的應(yīng)用。

基于此，本研究以目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）公開發(fā)布的主要原料含“甜菊糖苷”一詞的保健食品為研究樣本，進行文獻學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的特征分析，揭示甜菊糖苷在國產(chǎn)保健食品中的應(yīng)用現(xiàn)狀。此外，本研究進一步闡述了甜菊糖苷生物活性的最新研究進展，以期為甜菊糖苷類物質(zhì)在保健食品中的應(yīng)用提供理論參考。

1　材料與方法

1.1　材料

數(shù)據(jù)材料來自CFDA網(wǎng)站“數(shù)據(jù)查詢”欄目所公布的國產(chǎn)保健食品數(shù)據(jù)庫。

1.2　方法

從CFDA保健食品的批準數(shù)據(jù)庫中，按“主要原料”搜索含甜菊糖苷保健食品信息，按批準日期分別匯總產(chǎn)品名稱、申請人中文名稱、劑型、保健功能、主要原料等信息，建立含甜菊糖苷保健食品信息數(shù)據(jù)庫。對于同一個保健食品具有兩個功能聲稱或具有兩個申請人中文名稱者，則分別進行統(tǒng)計。

1.3　統(tǒng)計分析

對獲批的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品采用Excel 2003軟件分類統(tǒng)計其使用頻次，并比較年度變化趨勢。利用R語言中的Apriori規(guī)則完成關(guān)聯(lián)挖掘。

2　結(jié)果與分析

2.1　已批準的含甜菊糖苷國產(chǎn)保健食品數(shù)量分布

圖1為已批準的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品數(shù)量分布狀況。

圖1　已批準的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品數(shù)量分布Fig.1　The quantity distribution of approved stevioside-containing health foods in China

由圖1可知，除1997年獲批了1項含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品外，2004年1月～2016年12月我國共批準含甜菊糖苷保健食品共計295項。從整體上來看，含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品的獲批數(shù)量呈逐年增長的趨勢。其中，2014和2015年批準數(shù)量最多，合計占比高達53.4%；其次為2013年、2016年和2011年，占比分別為15.9%、9.5%和8.4%。值得注意的是，2012年和2016年獲批的含甜菊糖苷的保健食品的數(shù)量分別較2011年和2015年均有所降低，這與2012年和2016年獲批的國產(chǎn)保健食品總數(shù)降低有關(guān)[9]。2013年10月10日，國家食品藥品監(jiān)管總局向國務(wù)院報送了《中華人民共和國食品安全法（修訂草案送審稿）》，送審稿對保健食品的相關(guān)內(nèi)容進行了較大的充實和修改，并對保健食品的注冊首次提到了實施備案制。而作為未來食品產(chǎn)業(yè)中最具發(fā)展?jié)摿Φ男袠I(yè)，借助食品安全法的修改，建立和完善符合我國國情和有效促進營養(yǎng)與保健食品行業(yè)快速發(fā)展的保健食品備案管理的模型勢在必行?；谶@一行業(yè)信息，各大保健食品企業(yè)爭相在備案制實施之前加速其產(chǎn)品上市的進程，從而導(dǎo)致2014年保健食品審批數(shù)量明顯增加。2016年7月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《保健食品注冊與備案管理辦法》正式實施，該辦法對調(diào)整保健食品上市產(chǎn)品的管理模式、優(yōu)化保健食品注冊程序、強化保健食品注冊證書的管理、明確保健食品的備案要求、嚴格保健食品的命名規(guī)定、強化保健食品注冊和備案違法行為的處罰等幾個方面做出新的要求。2016年國產(chǎn)保健食品處于“審批制”與“備案制”并行的一年，這也是導(dǎo)致2016年含甜菊糖苷保健食品獲批數(shù)量降低的主要原因。

2.2　已批準的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品的企業(yè)分布分析

圖2為已批準的含甜菊糖苷國產(chǎn)保健食品的企業(yè)分布情況。

圖2　已批準的含甜菊糖苷國產(chǎn)保健食品所屬企業(yè)分布Fig.2　The enterprise distribution of approved steviosidecontaining health foods in China

由圖2可以看出，2004年～2016年共計315家企業(yè)或個體獲得了含甜菊糖苷保健食品批準證書。獲批數(shù)量位于前6位的為北京世紀合輝醫(yī)藥科技有限公司（18個）、深圳市麥金利實業(yè)有限公司（17個）、北京世紀中康醫(yī)藥科技有限公司（12個）、江西興天仁醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司和鑫璽生物科技股份有限公司（各8個）、山西步源堂生物科技有限公司、廣州健原生物科技有限公司和江西草珊瑚藥業(yè)有限公司（各6個）、北京鼎維芬健康科技有限公司、四川省康達生物制藥有限公司和無限極（中國）有限公司（各4個）。各省市獲批的證書持有數(shù)量不等，僅北京、廣東和江西3省各占67、59、48家，占比為55.2%，明顯領(lǐng)先于其他省份。這與劉杰等[10]研究結(jié)果基本一致，除了政策寬松和注冊方便外，還與兩地中產(chǎn)階級人群比例、居民受教育程度、購買力的不斷增強有關(guān)。此外，2016年北京、廣東和江西3省獲批的含甜菊糖苷保健食品所屬企業(yè)數(shù)量，較2014年和2015年明顯降低，這與2016年發(fā)布的國產(chǎn)保健食品“審批制”變“備案制”的政策有關(guān)。大型保健品企業(yè)由于技術(shù)條件成熟和市場嗅覺敏銳，已將很大一部分保健食品早于保健食品政策變動之前獲批；而中小型保健品企業(yè)實力相對薄弱，缺乏現(xiàn)代化的管理意識，則無法時刻領(lǐng)會行業(yè)政策的變動，因此2016年獲批的含甜菊糖苷的保健食品所屬企業(yè)有很大一部分新型企業(yè)和中小型企業(yè)。

2.3　已批準的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品功能聲稱分布分析

將補充各種維生素和礦物質(zhì)的功能聲稱合并為補充維生素、礦物質(zhì)后對已批準的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品的功能聲稱進行統(tǒng)計分析，結(jié)果如表1所示。

由表1可知，我國已批準的含甜菊糖苷的保健食品共涉及22項功能聲稱，獲批數(shù)量位于前8位的功能聲稱依次為補充維生素、礦物質(zhì)、增強免疫力、緩解體力疲勞、增加骨密度、減肥、改善皮膚水分、對化學(xué)性肝損傷有輔助保護功能、改善睡眠和提高缺氧耐受力。其中，以補充維生素、礦物質(zhì)和增強免疫力的功能聲稱數(shù)量最多，占比分別高達38.4%和25.2%。其次為緩解體力疲勞和增加骨密度，占比分別為7.5%和6.6%。

表1　已批準的含甜菊糖苷國產(chǎn)保健食品功能聲稱分布Table 1　The function claim distribution of approved stevioside-containing health foods in China

續(xù)表1　已批準的含甜菊糖苷國產(chǎn)保健食品功能聲稱分布Continue table 1　The function claim distribution of approved stevioside-containing health foods in China

1985年，我國衛(wèi)生部批準甜菊糖苷可以作為食品添加劑應(yīng)用于食品和飲料中。然而，甜菊糖苷最早出現(xiàn)保健食品配方中批準日期為1997年，功能聲稱為增強免疫力（免疫調(diào)節(jié)）。1998年～2003年間無含甜菊糖苷保健品獲批。2004年～2010年間甜菊糖苷仍僅出現(xiàn)在功能聲稱為補充維生素、礦物質(zhì)、增強免疫力、緩解體力疲勞、提高缺氧耐受力的保健食品配方中。直至2011年，含甜菊糖苷保健品的功能聲稱擴展至10項，主要集中在增強免疫力功能聲稱方面。2012年～2016年間，含甜菊糖苷保健食品的功能聲稱逐漸轉(zhuǎn)向補充維生素、礦物質(zhì)，并進一步延伸到輔助改善記憶、對輻射危害有輔助保護功能、抗氧化、輔助降血脂等功能聲稱中。

2.4　已批準的含甜菊糖苷保健食品配方中主要甜味劑之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，對295項含甜菊糖苷組分的保健食品配方中的甜味劑進行分析。甜味劑之間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)化展示見圖3所示。

結(jié)果表明，就目前獲批的含甜菊糖苷的國產(chǎn)保健食品配方看，甜菊糖苷仍僅作為一種天然非營養(yǎng)型甜味劑部分替代無熱量的木糖醇、甘露醇類或高熱量的葡萄糖、蔗糖、白砂糖、乳糖、甜橙粉、甜橙香精等。其中，甜菊糖苷主要部分（而非全部）替代保健品配方中糖醇類、甜橙香精和葡萄糖3類甜味劑，其次為乳糖、白砂糖和蔗糖，且主要集中在補充維生素、礦物質(zhì)類保健食品中。

圖3　已批準的含甜菊糖苷保健食品配方中主要甜味劑之間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)化展示Fig.3　The network display of major sweeteners in approved stevioside-containing health foods in China

2.5　甜菊糖苷類物質(zhì)在健康食品行業(yè)中的應(yīng)用前景分析

2.5.1　甜菊糖苷提取工藝

降低生產(chǎn)成本、提高產(chǎn)品得率和質(zhì)量是甜菊糖苷醇提取法、浸提法等傳統(tǒng)制取工藝亟待解決的問題，也是關(guān)系到甜菊糖苷在健康食品行業(yè)應(yīng)用的關(guān)鍵。基于此現(xiàn)狀，一些新的提取工藝在甜菊糖苷類物質(zhì)提取中的應(yīng)用逐漸被報道。Ameer等基于響應(yīng)面和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化甜菊苷和RebA熱回流萃取工藝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)浸提工藝相比，熱回流萃取能夠明顯提高甜菊糖苷的提取效率[11]。Gallo等采用動態(tài)快速固液分離提取技術(shù)有效提高甜菊糖苷得率，且整個過程實現(xiàn)無有機溶劑萃取。該萃取技術(shù)成功應(yīng)用于意大利貝內(nèi)文托地區(qū)甜葉菊提取。重要的是，該地區(qū)種植的甜葉菊品種含有較高含量的RebA，從而避免了提取物中高甜菊苷所帶來的不愉快的后苦澀味[12]。這一發(fā)現(xiàn)也為基于品種篩選改善甜菊糖苷降低或消除甜菊糖苷不愉快的后苦澀味提供了可能。Torri等報道了一種“綠色”超聲波輔助水蒸氣提取甜葉菊粗提物方法。在等甜度條件下，該粗提物能夠替代巧克力配方中50%蔗糖。進一步研究表明，與商品化甜菊糖苷相比，該粗體物能夠降低甜菊糖苷商品化生產(chǎn)過程的環(huán)境負荷，并能夠基于增加提取物中多酚和黃酮含量進一步提高甜食類食品的抗氧化能力[13]。

2.5.2　甜菊糖苷生物活性最新研究進展分析

關(guān)于甜菊糖苷的生理功能目前已開展較多的研究，萬會達等對甜菊糖苷的藥理功能進行了全面綜述[8]。不難看出，前期關(guān)于甜菊糖苷生理功能的研究主要集中在生物活性的評價層面，而對其潛在的分子機制的研究仍待進一步闡釋。早在1995年，Toskulkao等通過體外實驗研究了甜菊苷和甜菊醇對葡萄糖吸收的影響[14]。近幾年，國內(nèi)外學(xué)者對甜菊糖苷/提取物異質(zhì)性的降血糖活性的作用機制進行了初步探討[15]。在此基礎(chǔ)上，Mansour等進一步研究了甜菊糖苷干預(yù)對糖尿病大鼠生物化學(xué)、組織學(xué)和分子生物學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甜菊糖苷能夠逆轉(zhuǎn)糖尿病大鼠肝和腎組織生化指標、抗氧化狀態(tài)和脂質(zhì)形式的改變，有效改善胰腺組織病理學(xué)病變，上調(diào)PK和胰島素受體底物1（IRS-1）基因表達，并抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）基因表達，表現(xiàn)出胰島素樣的生物活性[16]。盡管研究顯示在食品、飲料中使用高純度甜菊糖苷對普通人群、特殊人群及糖尿病人群都是安全的，但在未來保健食品行業(yè)，甜菊糖苷作為非營養(yǎng)型甜味劑用于減少熱量攝入和保持體重，還是作為功能性組分發(fā)揮甜菊糖苷生理功能，目前并無定論。然而，決定甜菊糖苷角色定位的關(guān)鍵是其攝入劑量問題。等最新研究發(fā)現(xiàn)，極低劑量的甜菊糖苷（20mg/kg BW）足以能夠顯著改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的NMRI小鼠糖耐量受損和胰島細胞退行并病變[17]。這一研究結(jié)果使甜菊糖苷既符合作為食品添加劑的ADI值和“最大限度降低非營養(yǎng)型甜味劑攝入”的健康理念，同時也符合其作為功能性配料應(yīng)用于保健食品中。

此外，關(guān)于甜菊糖/甜葉菊提取物新的生物活性或作用機制逐步被國內(nèi)外研究學(xué)者所發(fā)現(xiàn)。甜菊糖苷免疫抑制和抗腫瘤活性構(gòu)成了其藥理功能的主要部分[18-19]，而新近的研究進一步探討了其潛在信號通路。Potocˇnjak等研究發(fā)現(xiàn)，甜葉菊和甜菊糖苷能夠減輕順鉑誘導(dǎo)的Male BALB/cN小鼠腎毒性，其作用機制為通過抑制ERK1/2、STAT3和NF-kB信號激活，進而改善順鉑致腎組織氧化損傷、炎癥和凋亡[20]。Ren等研究表明，甜菊糖苷能夠基于活性氧和MAPK信號通路介導(dǎo)的凋亡抑制人結(jié)腸癌細胞HT 29增殖活性[21]。Noosud等發(fā)現(xiàn)，膳食補充甜菊糖苷（500mg/kg BW/d～1 000mg/kg BW/d）能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠外周血單核細胞（PBMCs）促炎性因子釋放[22]。Li等報道，甜菊糖苷能夠通過激活A(yù)kt/ERK通路抑制人卵巢癌細胞OVCAR-3增殖[23]。關(guān)于甜菊糖苷抑菌活性的研究已有較多報道[24-25]。值得注意的是，甜菊糖苷的益生活性也被學(xué)者們逐漸發(fā)現(xiàn)。Davoodi等比較分析了甜葉菊提取物、甜菊糖苷、葡萄糖和蔗糖對益生菌株生長和產(chǎn)乳酸影響。結(jié)果表明，在較低濃度條件下，甜葉菊提取物表現(xiàn)出優(yōu)于蔗糖、果糖和甜菊糖苷的促進干酪乳桿菌、短乳桿菌和植物乳桿菌株生長和產(chǎn)乳酸能力，且具有劑量依賴效應(yīng)[26]。

正如前文所述，目前的關(guān)于甜葉菊提取物生物活性的研究主要集中在甜菊糖苷，而對其它含量較低的甜菊糖苷生理功能開展了較有限的研究。Chen等研究考察了乳酸克魯維酵母來源的β-半乳糖苷酶催化水解甜菊苷制備甜菊雙糖苷，該水解物對人乳腺癌細胞MDA-MB-231表現(xiàn)出顯著的抑制效應(yīng)，從而兼具甜味劑和輔助治療人乳腺癌的功能[27]。這一發(fā)現(xiàn)也為進一步拓展甜菊糖苷及其衍生物生理功能提供了可能。

3　展望

作為天然非營養(yǎng)型甜味劑，甜菊糖苷在食品和飲料產(chǎn)品中的應(yīng)用發(fā)展迅速，但基于甜菊糖苷甜味質(zhì)優(yōu)化的甜葉菊品種篩選和改良研究仍待進一步開展。作為具有多種生理功能的生物活性成分，目前甜菊糖苷在保健食品中的應(yīng)用仍等同于食品和飲料行業(yè)，僅局限于部分替代糖醇類、甜橙粉/香精、葡萄糖、蔗糖等人工或高熱量的甜味劑，而并未真正體現(xiàn)其對保健食品功能聲稱的貢獻度。我國是世界上甜菊糖苷主要生產(chǎn)國，在中國健康食品產(chǎn)業(yè)迎來新的發(fā)展契機這一大背景下，開發(fā)高品質(zhì)、高生物活性的甜菊糖苷生產(chǎn)工藝，并進一步擴大消費者認知度，將會加速甜菊糖苷類物質(zhì)在健康食品行業(yè)中的應(yīng)用前景。

參考文獻：

[1]SUEZ J,KOREM T,ZEEVI D,et al.Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota[J].Nature,2014,514:181-186

[2]KIM J Y,PARK K H,KIM J,et al.Modified High-Density Lipoproteins by Artificial Sweetener,Aspartame,and Saccharin,Showed Loss of Anti-atherosclerotic Activity and Toxicity in Zebrafish[J].Cardiovascular Toxicology,2015,15(1):79-89

[3]OISHI K,HIGO-YAMAMOTO S,YASUMOTO Y.Moderately high doses of the artificial sweetener saccharin potentially induce sleep disorders in mice[J].Nutrition,2016,32(10):1159-1161

[4]QIN X.The Possible Link Between Artificial Sweeteners Such as Saccharin and Sucralose and Inflammatory Bowel Disease Deserves Further Study[J].Inflammatory Bowel Diseases,2016,22(6):E17

[5]BIAN X,CHI L,GAO B,et al.The artificial sweetener acesulfame potassium affects the gut microbiome and body weight gain in CD-1 mice[J].Plos One,2017,12(6):e0178426

[6]RICHMAN A S,GIJZEN M,STARRATT A N,et al.Diterpene synthesis in Stevia rebaudiana:recruitment and up-regulation of key enzymes from the gibberellin biosynthetic pathway[J].Plant Journal for Cell&Molecular Biology,1999,19(4):411-421

[7]GOYAL S K,GOYAL R K.Stevia(Stevia rebaudiana)a bio-sweetener:a review[J].International Journal of Food Sciences&Nutrition,2010,61(1):1-10

[8]萬會達,李丹,夏詠梅.甜菊糖苷類物質(zhì)的功能性研究進展[J].食品科學(xué),2015,36(17):264-269

[9]李慶,金潤浩,姜國哲,等.2006-2015年我國已注冊保健食品現(xiàn)狀分析[J].食品科學(xué),2017,38(3):292-298

[10]劉杰,張翔,張衛(wèi)華.1996～2012年國內(nèi)注冊保健食品狀況分析[J].食品工業(yè),2015(10):242-244

[11]AMEER K,BAR S W,JO Y,et al.Optimization and modeling for heat reflux extraction of total yield,stevioside and rebaudioside-A from Stevia rebaudiana(Bertoni)leaves[J].Separation Science and Technology,2017,52(7):1193-1205

[12]GALLO M,VITULANO M,ANDOLFI A,et al.Rapid Solid-Liquid Dynamic Extraction(RSLDE):a New Rapid and Greener Method for Extracting Two Steviol Glycosides(Stevioside and Rebaudioside A)from Stevia Leaves[J].Plant Foods for Human Nutrition,2017,72(2):141-148

[13]TORRI L,FRATI A,NINFALI P,et al.Comparison of reduced sugar high quality chocolates sweetened with stevioside and crude stevia“green“extract[J].Journal of the Science of Food and Agriculture,2017,97:2346-2352

[14]TOSKULKAO C,SUTHEERAWATTANANON M,PIYACHATURAWAT P.Inhibitory effect of steviol,a metabolite of stevioside,on glucose absorption in everted hamster intestine in vitro[J].Toxicology Letters,1995,80(1/3):153-159

[15]YANG P S,LEE J J,TSAO C W,et al.Stimulatory effect of stevioside on peripheral mu opioid receptors in animals[J].Neuroscience Letters,2009,454(1):72-75

[16]MANSOUR A A M,SALEH O M.Insulin-mimetic activity of stevioside on diabetic rats:biochemical,molecular and histopathological study[J].African Journal of Traditional Complementary&Alternative Medicines,2016,13(3):307-318

[17]ILIC V,VUKMIROVIC S,STILINOVIC N,et al.Insight into antidiabetic effect of low dose of stevioside[J].Biomedicine&pharmacotherapy,2017,90:216-221

[18]YASUKAWA K,KITANAKA S,SEO S.Inhibitory effect of stevioside on tumor promotion by 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate in two-stage carcinogenesis in mouse skin[J].Biological&Pharmaceutical Bulletin,2002,25(11):1488-1490

[19]TAKAHASHI K,SUN Y,YANAGIUCHI I,et al.Stevioside enhances apoptosis induced by serum deprivation in PC12 cells[J].Toxicol Mech Methods,2012,22(4):243-249

[20]POTOCNJAK I,BROZNIC D,KINDL M,et al.Stevia and stevioside protect against cisplatin nephrotoxicity through inhibition of ERK1/2,STAT3,and NF-κB activation[J].Food&Chemical Toxicology,2017,107:215-225

[21]REN H P,YIN X Y,YU H Y,et al.Stevioside induced cytotoxicity in colon cancer cells via reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase signaling pathways-mediated apoptosis[J].Oncology Letters,2017,13(4):2337-2343

[22]NOOSUD J,LAILERD N,KAYAN A,et al.In vitroandin vivoassessment of inhibitory effect of stevioside on pro-inflammatory cytokines[J].Avicenna Journal of Phytomedicine,2017,7(2):101-107

[23]LI X Y,LU W M,SHEN W F,et al.Growth inhibitory effect of stevioside on ovarian cancer through Akt/ERK pathway[J].Biomedical Research-India,2017,28(4):1820-1827

[24]OLANO I,ALONSO PAZ E,CERDEIRAS M P,et al.Screening of Uruguayan medicinal plants for antimicrobial activity.Part II[J].Journal of Ethnopharmacology,1995,52(3):67-70

[25]LIN J,OPOKU A R,GEHEEB-KELLER M,et al.Preliminary screening of some traditional zulu medicinal plants for anti-inflammatory and anti-microbial activities[J].Journal of Ethnopharmacology,1999,68(1/3):267-274

[26]DAVOODI S,BEHBAHANI M,SHIRANI E,et al.Influence of Sucrose,Glucose,Stevia Leaf and Stevioside on the Growth and Lactic Acid Production by Lactobacillus plantarum,Lactobacillus brevis,and Lactobacillus casei[J].Iranian Journal of Science&Technology Transactions A Science,2015,40(4):275-279

[27]CHEN J M,DING L,SUI X C,et al.Production of a bioactive sweetener steviolbioside via specific hydrolyzing ester linkage of stevioside with a β-galactosidase[J].Food Chemistry,2016,196(3):155-160