王 麗 王小平 李庭毅

孝感市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 孝感 432000

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]。目前主要用藥仍是左旋多巴，隨著治療時間及病程的延長，發(fā)生異動癥的概率隨之增加，超過10 a發(fā)生異動癥概率高達80%[2-4]。VitB12、FA在帕金森病患者中降低而Hcy升高已被證實[5-8]，但VitB12、FA、Hcy在帕金森病異動癥患者中的變化目前國內(nèi)還未見報道。本研究對比了帕金森病異動癥與非異動癥患者VitB12、FA、Hcy水平，分析其可能影響因素。

1 資料與方法

1．1研究對象收集孝感市中心醫(yī)院2015-01—2016-11 PD門診及住院患者237例。(1)入選標準：符合英國腦庫制定的原發(fā)性PD診斷標準：①必須存在至少下列兩項主征：靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及步態(tài)姿勢異常；②排除藥物、腦血管病、腦炎及腦外傷等各種原因?qū)е碌呐两鹕C合征和進行性核上性眼肌麻痹、橄欖-腦橋-小腦萎縮、黑質(zhì)-紋狀體變性等帕金森疊加綜合征；③左旋多巴治療有效；④初發(fā)癥狀、體征或病程中有兩側(cè)不對稱。(2)排除標準：腦卒中、腦腫瘤、腦炎、腦積水、腦外傷及先天性VitB12、FA、Hcy缺乏或不足者。

1．2方法根據(jù)異動癥臨床定義[9]將237例PD患者分為異動癥組63例和非異動癥組174例。入組次日清晨采用肝素抗凝管抽取肘靜脈血3 mL，1 h內(nèi)分離血漿，置于—20 ℃冰箱內(nèi)待查，采用放射免疫法檢測VitB12、FA水平，采用酶分析法檢測Hcy水平。

觀察2組血漿VitB12、FA、Hcy水平；將差異有統(tǒng)計學意義的指標選出，異動癥組按性別、年齡、起病年齡、病程、左旋多巴使用時間、日多巴總量、H-Y分期的不同分組進行選出指標的對比。

2 結(jié)果

2．1 2組血漿FA、Hcy VitB12水平比較異動癥組血漿Hcy、FA水平與非異動癥組比較差異無統(tǒng)計學意義(分別為t=0.909，P>0.05；t=0.407，P>0.05)。異動癥組血漿VitB12水平與非異動癥組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=-3.486，P<0.01)。見表1。

表1 2組血漿VitB12、FA、Hcy水平比較

2．2影響異動癥血漿VitB12變化的因素分析不同性別、年齡、起病年齡、病程、左旋多巴使用時間、H-Y分期患者的血漿VitB12差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。日多巴總量分為<400 mg、400～600 mg、>600 mg 3組，日多巴總量<400 mg組與400～600 mg組及>600 mg組血漿VitB12水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而日多巴總量400～600 mg組與>600 mg組血漿VitB12水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2～4、圖1。

圖1 日多巴總量與血漿VitB12水平的關(guān)系

表2 異動癥組不同H-Y分期患者血漿VitB12比較

表3 異動癥組不同日多巴總量患者血漿VitB12比較

表4 帕金森病異動癥組不同指標患者血漿VitB12水平比較

3 討論

PD是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，50歲以上發(fā)病率為2%，發(fā)病機制為多巴胺神經(jīng)元變性壞死，多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，紋狀體多巴胺與乙酰膽堿比例失調(diào)[9-12]。隨著左旋多巴治療PD時間的延長，發(fā)生異動癥的概率隨之增加，左旋多巴治療5 a內(nèi)異動癥的發(fā)生率11%，6～9 a發(fā)生率32%，>10 a合并異動癥者可高達80%[2，13-14]。多數(shù)文獻報道[5-7，15-18]，PD患者Hcy升高、FA及VitB12降低，且Hcy與FA、VitB12呈負相關(guān)。MADENCI等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者血漿VitB12水平與H-Y分期呈負相關(guān)。但異動癥組與非異動癥組中Hcy、FA及VitB12是否有差異未完全知曉。KOCER等研究[5]表明，Hcy與帕金森異動癥無關(guān)。而CAMICIOLI等研究[6]表明，高VitB12可能有更低的異動癥風險。

本研究中，異動癥與非異動癥患者血漿FA、Hcy水平無明顯差異(P>0.05)，而血漿VitB12水平差異有統(tǒng)計學意義，異動癥組血漿VitB12水平遠低于非異動癥組，與CAMICIOLI 等[6]的研究相符。異動癥組中不同性別、年齡、起病年齡、病程、左旋多巴使用時間、H-Y分期患者血漿VitB12水平無顯著差異(P>0.05)，而日多巴總量<400 mg、400～600 mg、>600 mg組間血漿VitB12水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明日多巴總量400 mg是本研究帕金森病伴異動癥患者血漿VitB12水平的一個分界值，日多巴總量>400 mg者比<400 mg者血漿VitB12水平更低。根據(jù)日多巴總量與血漿VitB12水平圖亦可看出，日多巴總量越大，VitB12水平越低。多數(shù)研究[2，20-23]中，日多巴總量>400 mg的帕金森病患者異動癥的發(fā)生率明顯增高，可能提示在臨床工作中，對于日多巴總量>400 mg的患者，可適量補充VitB12，從而降低異動癥發(fā)生的風險。

VitB12是唯一含金屬的維生素，是細胞合成核苷酸的重要輔酶，參與脫氧核酸合成，脂肪、碳水化合物及蛋白質(zhì)的代謝[24-25]；參與機體甲基的轉(zhuǎn)化及葉酸的代謝，提高葉酸利用率，VitB12與葉酸一起參與蛋氨酸的合成，降低Hcy濃度[26-27]；VitB12維護神經(jīng)髓鞘的代謝與功能，缺乏時可造成進行性或彌漫性神經(jīng)脫髓鞘，破壞神經(jīng)細胞的正常形態(tài)及功能，降低神經(jīng)沖動的泛化、減少抽動等，誘發(fā)各種神經(jīng)疾病[28-30]。靈長類動物實驗證明，VitB12可調(diào)節(jié)氧化還原依賴機制、保護神經(jīng)、增加腦組織對氧化應激的耐受性，VitB12降低能引起腦內(nèi)神經(jīng)元退化[31-34]。本研究血漿VitB12水平降低可能與上述一條或幾條機制相關(guān)，具體機制還有待進一步的研究。

[1] THENGANATT M A，JANKOVIC J．Parkinson disease subtypes[J]．JAMA Neurol，2014，71(4)：499-504．

[2] CHONDROGIORGI M，TATSIONI A，REICHMANN H，et al．Dopamine agonist monotherapy in Parkinson’s disease and potential risk factors for dyskinesia：a meta-analysis of levodopa-controlled trials[J]．Eur J Neurol，2014，21(3)：433-440．

[3] FIORENTINI C，SAVOIA P，SAVOLDI D，et al．Receptor heteromers in Parkinson's disease and L-DOPA-induced dyskinesia[J]．CNS Neurol Disord Drug Targets，2013，12(8)：1 101-1 113．

[4] HUOT P，JOHNSTON T H，KOPRICH J B，et al．The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson's disease[J]．Pharmacol Rev，2013，65(1)：171-222．

[5] KOCER B，GUVEB H，CONKBAYIR I，et al．The Effect of Hyperhomocysteinemia on Motor Symptoms，Cogni-tive Status，and Vascular Risk in Patients with Parkin-son’s Disease[J]．Parkinson’s Dis，2016，8(6)：1 103-1 115．

[6] CAMICIOLI R M，BOUCHARD T P，SOMERVILLE M J．Homocysteine is not associated with global motor or cognitive measuers in nondemented older Parkinson’s disease patients[J]．Mov Disord，2009，24(2)：176-182．

[7] MILLER J W，SELHUB J，NADEAU M R，et al．Effect of L-dopa on plasma homocysteinein PD patients relationship to B-vitamin status[J]．Neurology，2003，60(7)：1 125-1 129．

[8] BENKLER M，AGMON-LEVIN N，HASSIN-BAER S，et al．Immunology，autoimmunity，and autoantibodies in Parkinson's diseasee[J]．Clin Rev Allergy Immunol，2012，42(2)：164-171．

[9] GURIDI J，GONZALEZ-REDONDO R，OBESO J A．Clinical features，pathophysiology，and treatment of levopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease[J]．Parkinsons Dis，2012：9431599．

[10] DHALL R，KREITZMAN D L．Advanced in levodopa therapy for Parkinson disease：Review of RYTARY (carbidopa and levodopa)clinical efficacy and safety[J]．Neurology，2016，86(14)：S13-S24．

[11] RIECK M，SCHUMACHER-SCHUH A F，ALTMANN V，et al．DRD2 haplotype is associated with dyskinesia induced by levodopa therapy in Parkinson's disease patients[J]．Pharmacogenomics，2012，13(15)：1 701-1 710．

[12] KO W K，LI Q，BEZARD E．Effects of L-tryptophan on L-DOPA-induced dyskinesia in the L-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated macaque model of Parkinson's disease[J]．Neurosci Lett，2014，566：72-76．

[13] ALEGRE M，L?PEZ-AZCRATE J，ALONSO-FRECH F，et al．Subthalamic activity during diphasic dyskinesias in Parkinson's disease[J]．Mov Disord，2012，27(9)：1 178-1 181．

[14] DOTCHIN C L，GRAY W K，DEWHURST F，et al．Parkinson's disease related dyskinesia in a Tanzanian population[J]．Parkinsonism Relat Disord，2015，21(9)：1 109-1 110．

[15] MEMEDI M，WESTIN J，NYHOLM D．Spiral drawing during self-rated dyskinesia is more impaired than during self-rated Off[J]．Parkinsonism Relat Disord，2013，19(5)：553-556．

[16] FRANCARDO V，CENCI M A．Investigating the molecular mechanisms of L-DOPA-induced dyskinesia in the mouse[J]．Parkinsonism Relat Disord，2014，20(Suppl 1)：S20-S22．

[17] IRAVANI M M，MCCREARY A C，JENNER P．Striatal plasticity in Parkinson's disease and L-dopa induced dyskinesia[J]．Parkinsonism Relat Disord，2012，18(Suppl 1)：S123-S125．

[18] GRIFFITHS R I，KOTSCHET K，ARFON S，et al．Automated assessment of bradykinesia and dyskinesia in Parkinson's disease[J]．J Parkinsons Dis，2012，2(1)：47-55．

[19] MADENCI G，BILEN S，ARLI B，et al．serum iron，Vitamin B12and folic acid levels in parkinson’s disease[J]．Neurochem Res，2012，37(7)：1 436-1 441．

[20] JENNER P．Wearing off，dyskinesia，and the use of continuous drug delivery in Parkinson's disease[J]．Neurol Clin，2013，31(3 Suppl)：S17-S35．

[21] GORGONE G，CURRO M，F(xiàn)ERLAZZO N，et al．Coenzyme Q10，hyperhomocysteinemia and MTIIFR C677T polymorphism in levodopa-treated Parkinson’s disease patients[J]．Neuromolecular Med，2012，14(1)：84-90．

[22] MICHALOWSKA M，F(xiàn)ISZER U，SZATANOWSKI T．Motor levodopa-induced complication in Parkinson’s disease[J]．Pol Merkur Lekarski，2016，40(240)：357-361．

[23] POLITIS M，OERTEL W H，WU K，et al．Graft-induced dyskinesias in Parkinson's disease： High striatal serotonin/dopamine transporter ratio[J]．Mov Disord，2011，26(11)：1 997-2 003．

[24] KADOWAKI T，KOMAGAMINE T，SUZUKI K，et al．Oseltamivir-induced dyskinesia in Parkinson's disease[J]．Parkinsonism Relat Disord，2011，17(2)：133-134．

[25] BARKER R A，KUAN W L．Graft-induced dyskinesias in Parkinson's disease： what is it all about?[J]．Cell Stem Cell，2010，7(2)：148-149．

[26] STATHIS P，KONITSIOTIS S，ANTONINI A．Dopamine agonists early monotherapy for the delay of development of levodopa-induced dyskinesias[J]．Expert Rev Neurother，2015，15(2)：207-213．

[27] CERVANTES-ARRIAGA A，RODRGUEZ-VIOLANTE M，GONZLEZ-LATAPP，et al．ApoE polymorphisms and dopaminergic replacement therapy in Parkinson's disease[J]．Rev Med Inst Mex Seguro Soc，2014，52(1)：14-18．

[28] LIASHCHENKO E A，SKRIPKINA N A，LEVIN O S．Influence of levodopa，stalevo on dyskinesia in Parkinson's disease：STRIDE-PD study[J]．Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2013，113(7 Pt 2)：62-68．

[29] KHAN T S．Off spells and dyskinesias： pharmacologic management of motor complications[J]．Cleve Clin J Med，2012，79(Suppl 2)：S8-S13．

[31] RAJABALLY Y A，MARTEY J．Levodopa，Vitamins，ageing and the neuropathy of Parkinson’s disease[J]．J Neurol，2013，260(11)：2 844-2 848．

[32] MCCADDON A．Vitamin B12in neurology and ageing：Clinical and genetic aspects[J]．Biochimie，2013，95(5)：1 066-1 076．

[33] SHEN L．Association beweeten B Vitamins and Parkinson’s disease[J]．Nutrients，2015，7(9)：7 190-9 208．

[34] HEUMANN R，MORATALLA R，HERRERO M T，et al．Dyskinesia in Parkinson's disease：mechanisms and current non-pharmacological interventions[J]．J Neurochem，2014，130(4)：472-489．