汪孟然，司翠平，石晶，靳真真， 閆中瑞，劉曉璐，曹玉靈

(1濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院, 濟(jì)南250022;2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院)

偏頭痛是臨床常見頭痛，多為中重度搏動(dòng)樣頭痛，常伴有畏光、畏聲、惡心及嘔吐，日?；顒?dòng)可加重。一項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，我國(guó)偏頭痛的年患病率為9.3%，男女比例為1∶2.09[1]。偏頭痛可引起皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制、血流動(dòng)力學(xué)改變、血管痙攣以及炎性反應(yīng)，導(dǎo)致額葉皮質(zhì)下、深部腦白質(zhì)及灰質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些腦結(jié)構(gòu)的改變與認(rèn)知功能受損相關(guān)[2]。偏頭痛患者的認(rèn)知功能障礙涉及多方面，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、言語、記憶、注意等，其中對(duì)注意功能的研究較多[3,4]。注意分非隨意注意和隨意注意。非隨意注意是一種被動(dòng)的非選擇性注意過程，不受意識(shí)控制，是人們?cè)谟龅叫庐惔碳r(shí)所表現(xiàn)出的朝向反應(yīng)，能及時(shí)感知突發(fā)事件，對(duì)機(jī)體具有保護(hù)意義。事件相關(guān)電位(ERP)的P3a波與非隨意注意密切相關(guān)[5,6]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于無先兆偏頭痛患者非隨意注意的研究很少，本研究采用視覺Oddball范式探討無先兆偏頭痛患者視覺非隨意注意ERP的變化及意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年2～7月于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診連續(xù)就診的無先兆偏頭痛患者26例(偏頭痛組)，均符合2013年國(guó)際頭痛分類3β版偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡<18歲或>50歲；其他類型的頭痛；藥物或酒精濫用史；有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦梗死、腦出血、腦腫瘤、帕金森綜合征、阿爾茨海默病、癲癇、顱腦外傷等)；有明顯的精神疾病(抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥等)、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心肺功能衰竭等嚴(yán)重疾??；不能良好配合檢查者。男12例、女14例，年齡20～50歲、平均37歲，教育年限(11.31±4.47)年，頭痛發(fā)作頻率(3.46±1.45)次/月，頭痛持續(xù)時(shí)間(16.46±11.44)h，疼痛評(píng)分[8](3.46±1.10)分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分(25.65±2.61)分，病程(77.04±90.65)個(gè)月，患者最后一次頭痛發(fā)作與記錄時(shí)間至少間隔3 d，且至少在記錄前24 h內(nèi)未服用藥物。選擇年齡、性別、受教育年限相匹配的健康體檢者26例作為對(duì)照組，男12例、女14例，年齡20～50歲、平均34歲。教育年限(10.04±4.48)年，MoCA評(píng)分(27.62±1.39)分。受試者均為右利手，視力正常或矯正后正常。偏頭痛組MoCA評(píng)分低于對(duì)照組(t=-3.39,P=0.00)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 ERP的檢測(cè) ①應(yīng)用E-prime2.0軟件編程，由聯(lián)想臺(tái)式電腦呈現(xiàn)刺激，NeuroScan NuAmps ERPs記錄腦電數(shù)據(jù)。②試驗(yàn)步驟：試驗(yàn)在光線昏暗、安靜的屏蔽室中進(jìn)行。受試者坐在距離電腦顯示器約1 m的扶手椅上，采用視覺Oddball范式，較大的圓盤、較小的圓盤和棋盤格(即靶刺激、標(biāo)準(zhǔn)刺激和新異刺激)隨機(jī)在電腦中央呈現(xiàn)，概率分別為10%、80%和10%。每個(gè)刺激呈現(xiàn)時(shí)間為200 ms，刺激間隔為800 ms。試驗(yàn)開始前先練習(xí)10個(gè)刺激對(duì)，正式部分要求受試者對(duì)靶刺激計(jì)數(shù)。③數(shù)據(jù)記錄：根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10/20系統(tǒng)安置電極，佩戴32導(dǎo)電極帽。鼻尖作參考電極，前額接地，采用雙極記錄雙眼外眥外側(cè)1 cm的水平眼電和左眼球上下的垂直眼電。電極阻抗在整個(gè)試驗(yàn)過程中控制在5 kΩ以下。④數(shù)據(jù)處理：采用Scan 4.5軟件進(jìn)行離線分析，將參考電極轉(zhuǎn)換為雙側(cè)乳突，濾波帶通為0.01～200 Hz，采樣頻率為1 000 Hz。去除混有眼動(dòng)的腦電數(shù)據(jù)。以新異刺激前200 ms至刺激后1 000 ms為分析時(shí)程，取刺激前200 ms進(jìn)行基線校正，剔除波幅超過±100 μV的偽跡。對(duì)非靶刺激誘發(fā)的ERP進(jìn)行疊加60次，獲得視覺P3a總平均波形圖。

2 結(jié)果

2.1 兩組新異刺激200～300 ms N2波幅和潛伏期比較 見表1。偏頭痛組N2總體波幅和對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.10，P=0.76)。偏頭痛組N2總體潛伏期較對(duì)照組縮短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.98，P=0.10)，電極位置×組別的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.05，P=0.04)，進(jìn)一步簡(jiǎn)單效應(yīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，偏頭痛組的額中央線N2潛伏期較對(duì)照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.26，P=0.02)。

表1 兩組新異刺激200～300 ms N2波幅和潛伏期比較

2.2 兩組新異刺激>300～500 ms P3a波幅和潛伏期比較 見表2。偏頭痛組P3a總體波幅較對(duì)照組降低(F=8.38，P=0.01)，額區(qū)下降最顯著(F=9.45，P=0.007)。偏頭痛組P3a總體潛伏期與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.80，P=0.11)。

2.3 P3a波幅與偏頭痛一般資料的相關(guān)性 偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、病程與P3a波幅無相關(guān)性(r分別為0.11、-0.30、0.13，P分別為0.78、0.43、0.75)。疼痛評(píng)分與P3a波幅呈負(fù)相關(guān)(r=-0.69,P=0.04)。

表2 兩組新異刺激300～500 ms P3a波幅和潛伏期比較

3 討論

MoCA量表對(duì)輕度的認(rèn)知功能障礙有較高的敏感性，且簡(jiǎn)單、易行。本研究納入受試者年齡在20～50歲，認(rèn)知功能障礙可能較輕，因此選用敏感性較高的MoCA量表進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估。本研究發(fā)現(xiàn)，無先兆偏頭痛患者M(jìn)oCA評(píng)分較對(duì)照組降低。提示無先兆偏頭痛患者存在認(rèn)知功能障礙，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。偏頭痛患者的認(rèn)知功能改變可能與腦結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。既往有研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛可導(dǎo)致偏頭痛患者的額葉皮質(zhì)下、深部腦白質(zhì)及灰質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些腦結(jié)構(gòu)的改變與認(rèn)知功能受損相關(guān)[2]。

ERP與特定認(rèn)知過程中的大腦活動(dòng)有關(guān)，是觀察腦活動(dòng)過程的窗口，能夠反映一定的心理活動(dòng)引起的腦電位變化。神經(jīng)影像學(xué)檢查具有良好的空間分辨率，但時(shí)間分辨率較差，ERP具有毫秒級(jí)的時(shí)間分辨率，因此是一種不可替代的無創(chuàng)性腦認(rèn)知成像技術(shù)[10]。ERP的P3a波反映了注意的自動(dòng)配置過程，與非隨意注意密切相關(guān)[11]。P3a波的頭皮分布靠前，主要位于額葉[5]。因此P3a波不僅能評(píng)估認(rèn)知功能，也能檢測(cè)可能存在的額葉功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，新異刺激在200～300 ms的時(shí)間窗內(nèi)誘發(fā)出明顯的N2波，無先兆偏頭痛患者N2總體波幅較對(duì)照組下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。偏頭痛組N2總體潛伏期較對(duì)照組縮短，額區(qū)縮短最顯著。提示無先兆偏頭痛患者額區(qū)對(duì)于新異刺激的識(shí)別、行為的監(jiān)管以及對(duì)反應(yīng)的準(zhǔn)備能力增強(qiáng)。新異刺激在300～500 ms時(shí)間窗內(nèi)誘發(fā)出明顯的P3a波，偏頭痛組P3a總體波幅較對(duì)照組降低，額區(qū)下降最顯著。偏頭痛組P3a總體潛伏期與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示雖然無先兆偏頭痛患者對(duì)突發(fā)事件的覺察、反應(yīng)能力增強(qiáng)，但加工處理能力下降，信息加工時(shí)有效資源的動(dòng)員程度下降，額葉存在功能障礙最顯著。Koo等[12]采用被動(dòng)聽覺Oddball范式比較偏頭痛患者和對(duì)照受試者之間的認(rèn)知ERP反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者額區(qū)的P3a波幅降低，額葉存在功能障礙。本研究采用視覺Oddball范式，進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論。

既往研究發(fā)現(xiàn)，P3a波幅與偏頭痛發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)[12]。但本研究與上述結(jié)論不一致，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛的P3a波幅與疼痛評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。這可能是由于兩個(gè)研究采用的實(shí)驗(yàn)范式、研究對(duì)象不同引起的，既往研究采用的是被動(dòng)聽覺Oddball范式，研究對(duì)象為年輕女性，而本研究采用視覺Oddball范式，實(shí)驗(yàn)對(duì)象有女性，也有男性患者。由于偏頭痛組N2總體潛伏期、總體波幅與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此未對(duì)N2成分與偏頭痛患者的一般資料進(jìn)行相關(guān)性。

本研究仍存在一些不足，如樣本量較小，可能限制了年齡和性別的影響，在接下來的研究中，我們將進(jìn)一步增大樣本量。研究未對(duì)偏頭痛患者發(fā)病前的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，不能確定受試者發(fā)病前的認(rèn)知功能是否匹配。另外，偏頭痛患者使用不同的治療藥物可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響，我們通過納入至少24 h內(nèi)沒有服用藥物的患者來避免這種影響。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者與對(duì)照組相比，非隨意注意ERP中P3a波幅明顯下降，且以額區(qū)最為顯著，非隨意注意存在加工障礙,且P3a波幅與疼痛評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

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