雷明星 張里程 林峰 唐佩福

骨不連是骨折的嚴重并發(fā)癥，尚沒有權威定義，國內(nèi)一般認為，骨折超過 6 個月未愈合為骨不連，而美國FDA 則保守地將這個時間延長至傷后 9 個月，并且連續(xù)3 個月影像學觀察提示骨折部位沒有進一步愈合跡象。以往研究認為骨不連發(fā)生率為 5%～10%，這些研究的參考文獻均引用 Praemer[1]于 1992 年的《肌肉骨骼的流行病學》，但這篇文獻并未進行相關數(shù)據(jù)分析。最新研究表明骨不連發(fā)生率為 1.9%～20.0%[2-6]，骨不連發(fā)生率雖然不算高，但我國人口基數(shù)大，人口老齡化嚴重，隨著社會汽車制造業(yè)的發(fā)展及機械化程度的增強，骨折發(fā)生率日漸上升，且骨不連病情復雜，往往多個病因同時存在，且治療周期長，經(jīng)濟負擔重[7]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。就脛骨骨不連而言，其對機體的影響與晚期髖關節(jié)病相當，比充血性心力衰竭更為嚴重[8]。因此，深入研究骨不連風險因素能夠為骨不連治療提供指導依據(jù)。篩選風險因素常采用多因素 Logistic 回歸分析，有助于在眾多因素之中篩選出影響預后的獨立危險因素。筆者就骨不連危險因素最新研究進展作一系統(tǒng)綜述。

骨不連的風險因素常規(guī)可分為兩類：( 1) 患者自身內(nèi)在因素，包括年齡與性別、并發(fā)癥、吸煙與藥物使用、代謝與內(nèi)分泌異常以及遺傳因素等；( 2) 機械不穩(wěn)定及受傷特征相關性因素[9]，包括骨折部位與類型、局部感染、軟組織與骨缺損的程度及治療方式不當?shù)柔t(yī)源性因素。本綜述將骨不連危險因素進一步細化分類，分為患者基本信息、實驗室檢查、骨折特征、治療手段、并發(fā)癥及處方藥物等六大類。筆者就此六類進行系統(tǒng)總結闡述 ( 表1)。

一、患者基本信息

1. 年齡：以往研究普遍認為高齡是骨不連的危險因素，但近期研究表明骨不連發(fā)生率存在年齡峰值，超過峰值后，隨著年齡的增加骨不連發(fā)生率逐漸降低。Mills 等[2]前瞻性分析了近 5000 例骨不連患者，發(fā)現(xiàn)骨不連發(fā)生率的年齡峰值在 25～44 歲，之后隨著年齡的增長骨不連發(fā)生率反而逐步降低。Zura 等[3]研究也得到了類似結果，該研究前瞻性納入了 47 437 例骨折患者，56 492 處骨折，骨不連總體發(fā)生率為 2.5%，≥ 85 歲患者骨不連發(fā)生率為 1.3%，55～59 歲患者骨不連發(fā)生率為 5.5%。有研究表明，60～70 歲患者骨折主要是摔倒所致，而年輕患者骨折主要是高能暴力所致，并常伴開放性骨折，而高能暴力與開放性骨折是骨不連的高危因素[10]；另有研究表明，高齡患者的骨不連相關風險因素 ( 例如：吸煙，高血壓，骨質(zhì)疏松，骨關節(jié)炎以及類風濕關節(jié)炎) 相對少，然而攜帶這些風險因素的患者往往生存期較短，因此年齡＞75 歲反而可以認為是骨不連的保護性因素[3]。

2. 性別：目前，多數(shù)研究認為性別不是骨不連的獨立預測因素。在 Zura 主持的大型前瞻性研究中 ( 納入47 437 例骨折患者，骨不連患者 1440 例)，男性患者骨不連發(fā)生率為 2.7%，女性患者為 2.6%，差異無統(tǒng)計學意義，該項指標沒有被 Logistic 回歸分析篩選獲得[3]。Mills大型前瞻性研究 (n＝4715 例) 也得到了同樣的結論，骨不連發(fā)生率相近，男性為 2.3%，女性為 1.5%。然而，男性與女性骨不連發(fā)生率高峰值年齡段不一樣，男性為25～34 歲，女性為 65～74 歲，并且女性呈單個高峰，男性呈雙高峰[2]。也有研究提示，在 Zura 主持的另一項大型前瞻性研究中 (n＝301 916 例) 分別針對骨折特異性部位進行了指標篩選，作者在原來的基礎上利用P值 (P＜0.01) 和 ( akaike information criterion，AIC) 值對指標進行了進一步篩選。在針對脛骨、橈骨、腳踝、橈骨、尺骨、鎖骨及足舟骨特異性 Logistic 回歸分析模型中納入性別這項指標，可以作為預測這些特定部位骨折骨不連風險的預測因素[4]。然而，在跖骨、掌骨、軀干骨、跗骨、肱骨、尺骨、骨盆骨、髕骨、腓骨、股骨頸、脛骨、腓骨及股骨特異性分析中并未得到陽性結果[4]。

表1 Logistic 回歸分析骨不連風險因素Tab.1 Logistic analysis of bone nonunion risk factors

3. 吸煙與飲酒：目前，研究者對吸煙的研究報道遠比飲酒多，大部分文獻認為吸煙是導致骨不連的危險因素，基礎實驗文獻提示飲酒對骨折愈合造成不利影響[11]。動物模型研究表明，酒精抑制成骨細胞分化和功能，進而引發(fā)骨不連。Zura 等[3]研究指出，吸煙是骨不連的獨立危險因素，并未得出飲酒是獨立危險因素。Zura 等[4]另一項大型前瞻性研究 (n＝301 916 例) 針對 18 個骨折部位分別建立了模型，18 個模型中有 5 個模型將吸煙作為獨立危險因素，2 個模型將飲酒作為獨立危險因素。全宸良等[12]回顧性分析了 56 例股骨骨折術后骨不連患者，并選擇 56 例骨折愈合良好的患者作為對照組，研究顯示飲酒是股骨骨折術后骨不連的獨立危險因素。然而，婁盛涵等[13]回顧性分析了 20 例肱骨骨折術后骨不連患者，按 1∶2 配比納入40 例骨折愈合良好的患者，并沒有得出吸煙、飲酒是肱骨骨折術后骨不連的獨立危險因素。

二、實驗室檢查

現(xiàn)有文獻對實驗室檢查各項篩選指標有限。鄭鵬等[14]研究提出紅細胞沉降率快、C 反應蛋白水平高與下肢非感染性骨不連骨折預后差相關，但是該研究僅單純將患者按紅細胞沉降率與 C 反應蛋白水平高低作為分組標準，并沒有進行相關性分析，因此可信度不高。

三、骨折特征

1. 骨折部位：Zura 等[3]的大型前瞻性研究中分析了18 處骨盆及四肢骨折部位，發(fā)現(xiàn)股骨頸、脛骨、舟骨、鎖骨、跖骨、腳踝、肱骨、腓骨、跗骨、尺骨，共計10 處骨折部位是骨不連的高發(fā)區(qū)。其中，骨不連發(fā)生率排在前六位的分別是：足舟骨 ( 6.4%)、股骨 ( 6.0%)、脛骨和腓骨 ( 5.2%)、脛骨 ( 4.4%)、肱骨 ( 4.3%) 以及跖骨( 3.9%)。Mills 等[2]的大型前瞻性研究中 ( 骨不連共計4715 例) 骨不連最常見的 4 個部位依次為橈骨和尺骨( 1147 例)、肱骨 ( 724 例)、脛骨、腓骨 ( 637 例) 及鎖骨和肩胛骨 ( 594 例)。婁盛涵等[13]回顧性分析了 20 例肱骨骨折術后骨不連患者，研究發(fā)現(xiàn)左側肱骨骨折是肱骨骨折術后骨不連的獨立危險因素。研究者指出這可能與大部分人更習慣使用右手有關，右上肢的肌肉強度更高，對創(chuàng)傷的抵抗力更強。骨折部位骨不連高發(fā)與其解剖特點相關。脛骨前內(nèi)側缺乏肌肉組織附著，足舟骨血供缺乏，一旦損傷，相應骨組織血供難以維持，這是導致骨折特定部位骨不連發(fā)生的關鍵原因。

2. 骨折類型：開放性骨折、多發(fā)性骨折是骨不連的獨立危險因素[3]。開放性骨折與閉合性骨折相比，開放性骨折創(chuàng)傷相對更大，軟組織血供破壞更嚴重，感染的幾率更高，組織血供下降，從而影響骨質(zhì)愈合。此外，骨折的數(shù)量也會影響骨質(zhì)的愈合，增加骨不連風險。Kevin 等[15]回顧性分析了 382 例脛骨骨折行髓內(nèi)釘治療患者，術后有 56 例發(fā)生骨不連，研究者篩選了包括年齡，性別，種族，損傷機制等在內(nèi)的 34 項相關因素。研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)接觸百分率，開放性骨折，骨筋膜室綜合征，AO IIIB 型骨折，慢性疾病 ( HIV，丙肝，糖尿病)，性別是脛骨骨折術后骨不連獨立風險預測因素。研究中篩選的骨折特征包括，骨折的節(jié)段性，骨折遠端 1 / 3 或 1 / 4，近段 1 / 3，橫行，螺旋形、粉碎形、斜形，雙側脛骨骨折以及 AO IIIB 型。除 AO IIIB 型外，其它骨折特征均沒有納入模型之中。Takashi 等[16]回顧性分析了 89 例開放性股骨骨折患者，AO 分型是獨立風險因素，A 型骨折骨不連發(fā)生率為 6.1%，B 型骨折 16.7%，C 型骨折最高，達 41.7%，然而 Gustilo 分型、骨折具體部位、IMN 鎖定方法 ( 延遲vs.即刻)，髓內(nèi)釘 ( 擴髓vs.非擴髓) 等并沒有被納入模型。Fong 等[17]回顧性分析了 200 例脛骨骨折患者，37 例發(fā)生骨不連，篩選 22 項風險因素發(fā)現(xiàn)，術后骨質(zhì)連續(xù)程度是骨不連的獨立風險因素。術后骨質(zhì)連續(xù)程度為 0%～25%發(fā)生骨不連的風險是 50%～100% 的 4.7 倍。

四、治療手段

手術治療與保守治療相比，手術治療是導致骨不連的高危因素[3-4]。手術治療對軟組織、血管產(chǎn)生一定破壞，進而影響骨質(zhì)愈合。Edward 等[18]對 278 例股骨遠端骨折患者行鋼板內(nèi)固定并進行多中心回顧性分析，篩選包括患者性別、年齡、并發(fā)癥、損傷特點及治療手段在內(nèi)的17 項因素，發(fā)現(xiàn)骨折固定的材料是影響骨不連手術干預率的獨立預測因素：與鈦鋼板相比，不銹鋼鋼板明顯增加骨不連術后發(fā)生率。此外，研究者還指出肥胖、開放性骨折、感染也是骨不連的獨立危險因素。當上述 4 項危險因素均為陰性時，骨不連需要手術干預的風險僅為 4%。當患者存在肥胖 ( BMI＞30 kg / m2)，使用不銹鋼鋼板固定后，后續(xù)仍需手術的幾率達 44%，若使用鈦鋼板固定，風險降至 24%。Zura 等[19]對 4190 例進行前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)開放性骨折、吸煙、糖尿病、血供不足、骨質(zhì)疏松、癌癥、類風濕性關節(jié)炎，非甾體類抗炎藥 ( nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs) 能降低骨折愈合率，≥ 60 歲患者骨折愈合率與整體相當，≥ 60 歲攜帶骨不連風險因素的患者經(jīng)過早期低強度脈沖超聲，其骨折愈合率也可達到與整體相當。此外，筆者認為，醫(yī)生手術的無菌意識和手術水平也可能是骨折不愈合的重要影響因素。

五、并發(fā)癥

Zura 等[3]大型前瞻性研究 (n＝47 437 例) 分析了23 項合并癥，結果顯示骨質(zhì)疏松癥、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎及高血壓是骨不連的高危因素。Zura 等[4]另一項大型前瞻性研究 (n＝301 916 例) 針對 18 個骨折部位分別建立模型，通過 Logistic 回歸分析對高危因素進行篩選，骨關節(jié)炎作為獨立危險因素被納入 11 個模型中，骨質(zhì)疏松作為獨立危險因素被納入 4 個模型中，肥胖作為獨立危險因素被納入 4 個模型中，骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎作為獨立因素被納入 3 個模型中，糖尿病、腎功能不全以及靜脈炎作為獨立危險因素分別被納入 2 個模型中。筆者認為，指標被納入的模型越多，該指標越重要。篩選傾向于把吸煙也作為一項合并癥，Gaspar 等[6]回顧性分析了72 例尺骨縮短骨折運用骨連接板系統(tǒng)治療的患者，術后出現(xiàn) 8 例骨不連 ( 11%)，分析發(fā)現(xiàn)糖尿病及吸煙是骨不連的獨立預后因素，而患者吸煙時間、甲狀腺疾病、酬薪狀態(tài)以及飲酒等并未納入模型。

六、處方藥

基礎研究表明，NSAIDs 影響骨質(zhì)的愈合[20]，環(huán)氧合酶-2 在骨折的愈合中發(fā)揮重要作用，NSAIDs 主要通過抑制這種酶進而直接導致骨折愈合受阻。臨床回顧性研究并未明確 NSAIDs 與骨不連之間的聯(lián)系，然而最新的 Zura 大型前瞻性研究 ( n＝301 916 例) 表明，NSAIDs 是骨不連的獨立危險因素。該研究系統(tǒng)性地針對了 18 個特定骨折部位分別建立模型，18 項不同藥物作為指標不同次數(shù)地被納入了模型?？鼓幬镒鳛楠毩⑽ｋU因素被納入 13 個模型中，NSAIDs 和阿片類藥物被納入 12 個模型中，苯聯(lián)合抗驚厥藥物被納入 9 個模型中，苯二氮類被納入 6 個模型中。上述藥物被認為是影響骨不連的重要危險因素。18 項指標中，非胰島素糖尿病藥物、心血管藥物及更年期激素藥物沒有被納入任何模型[4]。當前，大多數(shù)學者認為雖然 NSAIDs 抑制骨質(zhì)愈合，但在沒有其它骨不連危險因素的情況下短療程使用 NSAIDs 對骨折患者而言是相對安全的[5]。

本研究就患者基本信息、實驗室檢查、骨折特征、治療手段、并發(fā)癥及處方藥物六大方面的風險因素與骨不連的關系作了詳細闡述。雖然綜述中所提及的風險因素均使用 Logistic 回歸模型進行篩選分析，但是所得結果仍相差較大，甚至完全相反。經(jīng)過分析主要原因包括：( 1) 不同研究納入人群的數(shù)量差異較大，不同研究納入人數(shù)從數(shù)10 人到數(shù) 10 萬人不等；( 2) 部分研究針對特定部位的骨折進行分析，分析所得的結果具有骨折部位特異性；( 3)統(tǒng)計學標準使用各異，Zura 大型前瞻性研究基本以 P＜0.01 為標準，而其它研究基本以 P＜0.05 為標準；( 4) 人群構成比例不一，納入人群治療手段各異，也存在種族差異的可能性；( 5) 各指標分界點不全相同，例如不同的研究對年齡段的分段評估不一；( 6) 篩選因素的數(shù)量不同，統(tǒng)計學上篩選因素的數(shù)量在一定程度上影響 Logistic 回歸模型的結果。因此，模型納入因素不夠穩(wěn)定，差異大，真正的臨床運用十分有限。后續(xù)的研究應該著力于，在臨床上篩選出關鍵危險因素，并在此基礎上建立預測術后骨不連幾率的風險模型，隨后臨床上進一步驗證和推廣運用。各因素背后影響骨質(zhì)愈合的具體機制仍有待進一步探究，有關影響骨質(zhì)愈合的關鍵因子有待進一步發(fā)現(xiàn)。