張麗穎，郭富蒸，于浩南，陳麗娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長春130041)

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPIs)被廣泛用于急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的全過程，替羅非班是一種可逆性非肽類GPIs，可選擇性與血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，阻止血小板與纖維蛋白原結(jié)合，從而達(dá)到抑制血小板聚集的目的。GPIs最常見的不良反應(yīng)之一是血小板減少癥，本文報道PCI術(shù)后應(yīng)用替羅非班后引起的極重度血小板減少癥1例。

1 病歷資料

患者，女，63歲，于2015年9月因主訴“陣發(fā)性心前區(qū)疼痛1年，加重1天”收治入院。1年前無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，呈悶痛，可放散至脖頸、下顎區(qū)，持續(xù)約1 min自行緩解，尤以勞累后明顯，未予系統(tǒng)治療。1天前該癥狀較前加重，口服速效救心丸后長時間無明顯緩解而入院治療。既往患者高血壓病史4年，血壓最高達(dá)190/80 mmHg，應(yīng)用硝苯地平片控制血壓，血壓控制情況不詳；既往無其他疾病史。初步診斷為：缺血性心臟病、急性冠脈綜合征、心功能Ⅰ級、高血壓病3級(極高危險組)。入院查體：體溫36.3℃，心率76次/分，呼吸 16次/分，血壓119/73 mmHg，一般狀態(tài)尚可，營養(yǎng)中等，神清語明，全身皮膚黏膜無皮下出血點，淋巴結(jié)未觸及腫大，雙側(cè)眼瞼無水腫，結(jié)膜無蒼白及出血點；口唇無發(fā)紺，雙側(cè)頰粘膜無斑點，牙齦無腫痛出血。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心界不大，心音弱，A2>P2，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音及心包摩擦音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。余查體無陽性體征。

主要實驗室檢查結(jié)果：入院血常規(guī)：WBC6.2×109/L，Plt159.0×109/L，Hb141 g/L，總膽固醇5.86 mmol/L，葡萄糖6.21 mmol/L，肝腎功能、尿便常規(guī)、凝血常規(guī)未見異常。入院心電圖：竇性心律，心電軸不偏，不正常心電圖，STv1-v4上移0.05-0.14 mV，T波低平、雙向、倒置。

治療及用藥經(jīng)過：入院第1 d給予常規(guī)冠心病藥物治療，雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林100 mg qd，氯吡格雷75 mg

qd)，穩(wěn)定斑塊(瑞舒伐他汀10 mg qd)，調(diào)節(jié)血壓(非洛地平緩釋片5 mg qd)。入院第2 d給予依諾肝素鈉注射劑(4000AXaIU/0.4 ml bid)皮下注射。經(jīng)內(nèi)科保守治療4 d后，患者癥狀緩解不明顯，于入院第5 d 13：00行冠狀動脈造影示：左主干未見明顯狹窄，前降支近段狹窄約90%，回旋支中段70%狹窄，右冠近段狹窄約90%，近中段閉塞，于右冠近段、中段、遠(yuǎn)段分別置入支架(3.0×21mm樂普支架、3.0×36 mm EXCEL支架和3.5×36 mm樂普支架)，術(shù)中應(yīng)用肝素8 000 IU，術(shù)后給予鹽酸替羅非班注射液0.06 μg·kg·min，5 h后調(diào)整為0.03 μg·kg·min，靜脈泵注，防止PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成。停止皮下注射依諾肝素鈉注射劑，將氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛(90 mg bid)。術(shù)后5 h患者出現(xiàn)牙齦及眼結(jié)膜輕微出血癥狀，給予凝血酶凍干粉5 000.00 U溶于50 ml生理鹽水后漱口；術(shù)后18 h患者全身出現(xiàn)出血點，急檢血常規(guī)：WBC7.1×109/L，RBC3.99×1012/L，Hb127 g/l，Plt3.0×109/L。停止泵注鹽酸替羅非班注射液及口服阿司匹林及替格瑞洛。給予甲潑尼龍注射劑、人免疫球蛋白注射劑，治療前后復(fù)查血常規(guī)。入院第9 d重新口服替格瑞洛，入院第10 d恢復(fù)阿司匹林的應(yīng)用。入院第14 d，患者無心前區(qū)疼痛主訴，血小板計數(shù)恢復(fù)正常水平，無明顯出血傾向，準(zhǔn)予出院。

2 討論

本例患者入院后先后應(yīng)用了數(shù)種能夠引起血小板減少的藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素、低分子肝素、替羅非班。患者術(shù)前應(yīng)用阿司匹林，術(shù)后血小板恢復(fù)正常后再次加用，而未見血小板減少，故可以排除阿司匹林所致血小板減少。氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板減少的發(fā)生率約為12/1000000，多發(fā)生在用藥2周內(nèi)，常表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)[1,2]，包括：微血管性溶血性貧血，血小板減少癥，精神神經(jīng)癥狀，發(fā)熱，腎功能損害。本例患者的臨床表現(xiàn)以牙齦、眼結(jié)膜、皮下出血點為主，無TTP的相關(guān)臨床癥狀，氯吡格雷誘發(fā)的血小板減少癥可能性小。

肝素及低分子肝素是PCI圍手術(shù)期常用的抗凝劑，肝素誘導(dǎo)的血小板減少(HIT)多在初次用藥5-10 d開始，多為中度血小板減少(50-100×109/L)，極重度的血小板減少(<20×109/L)極少見[3]。HIT分為兩型：Ⅰ型為非免疫介導(dǎo)肝素相關(guān)性血小板減少，血小板減少是可逆的，通常發(fā)生在初次使用肝素類藥物1-3天，計數(shù)>100×109/L；Ⅱ型是由免疫介導(dǎo)的，血小板減少癥通常發(fā)生在使用肝素后的5-10 d，嚴(yán)重者伴有血栓形成[4-6]。結(jié)合本例患者術(shù)前3天應(yīng)用依諾肝素鈉注射劑皮下注射，術(shù)中應(yīng)用肝素，術(shù)后24 h內(nèi)即出現(xiàn)出血和血小板減少的相關(guān)癥狀，故HIT可能性不大。復(fù)查外周血涂片已經(jīng)排除假性血小板減少癥。

GPIs誘導(dǎo)的血小板減少癥(GIT)是指應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)血小板計數(shù)<100×109/L。本例患者在應(yīng)用替羅非班5 h后出現(xiàn)出血及血小板減少，因此考慮該患者血小板計數(shù)減低與替羅非班的應(yīng)用密切相關(guān)。目前全世界范圍內(nèi)被應(yīng)用于臨床的GPIs有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽，其中替羅非班應(yīng)用最為廣泛。替羅非班能夠競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，從而阻止血小板聚集。GPIs的使用與血小板減少有明顯的關(guān)聯(lián)，RESTORE等大型臨床研究顯示GPIs誘導(dǎo)的血小板計數(shù)<90×109/L的發(fā)生率為1.1%-1.9%[7-9]，<50×109/L的發(fā)生率為0.5%[9]。GPIs中阿昔單抗組發(fā)生率(0.4%-1.6%)高于依替巴肽組(0.2%)和替羅非班組(0.2%-0.5%)[10]。替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥的五種模式：(i)急性重度血小板減少癥(血小板計數(shù)<10×109/L)，(ii)第二次用藥12 h內(nèi)急性血小板減少癥，(iii)延遲的血小板減少(治療后5-7天)，(iv)初次或第二次用藥后過敏反應(yīng)，(v)假性血小板減少癥[4,10,11]，替羅非班所致血小板減少的機制尚未完全清楚，一般認(rèn)為自身免疫反應(yīng)是重要原因，其次是血小板再分布[12]。

本例患者在應(yīng)用替羅非班24 h內(nèi)發(fā)生極重度血小板減少，血小板計數(shù)為3×109/L，極重度的血小板減少發(fā)病急，易誘發(fā)牙齦、皮膚黏膜、內(nèi)臟組織及顱內(nèi)等部位出血，重者可出現(xiàn)低血容量性休克，誘發(fā)DIC、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、昏迷及猝死等危及生命的嚴(yán)重后果[13]。該患者通過及時給予甲潑尼龍注射劑、人免疫球蛋白注射劑，血小板計數(shù)很快恢復(fù)至正常。PCI術(shù)后接受替羅非班治療的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血小板計數(shù)，尤其是用藥后24 h內(nèi)，還須對肝素等其他抗血小板藥物引起的血小板減少進(jìn)行鑒別，以避免不良事件發(fā)生。

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