周旭升　崔兆磊　林鶯鶯　胡敏華　陳燕

[摘要] 目的 探討神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）在局限期（LS）和廣泛期（ES）小細(xì)胞肺癌（SCLC）療效評(píng)估中的價(jià)值。 方法 收集2014年1月～2016年12月就診于福建省腫瘤醫(yī)院的初診和化療2周期后的SCLC患者共247例，包括LS組86例（初診44例，治療后42例），ES組161例（初診98例，治療后63例）。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者治療前后血清中NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA的表達(dá)水平。 結(jié)果 兩組治療后血清NSE、ProGRP和CYFRA21-1水平均明顯低于治療前（P < 0.05）。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LS組NSE與ProGRP和CYFRA21-1水平呈正相關(guān)，CYFRA21-1與ProGRP、CEA水平呈正相關(guān)（P < 0.05）；ES組四項(xiàng)指標(biāo)的水平兩兩之間均呈正相關(guān)（P < 0.01）?；颊咧委煼磻?yīng)的ROC曲線下面積（AUC）均以NSE最高（LS組：0.924，ES組：0.920），其次為ProGRP（LS組：0.823，ES組：0.820），二者AUC均高于CYFRA21-1（LS組：0.748，ES組：0.806）和CEA（LS組：0.589，ES組：0.660）。NSE判定LS組和ES組治療是否有效的敏感度分別為86.4%、95.9%，特異度分別為92.9%、79.4%。結(jié)論 NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA可作為SCLC療效評(píng)估的標(biāo)志物，NSE和ProGRP具有較好的靈敏性和特異度。

[關(guān)鍵詞] 小細(xì)胞肺癌；神經(jīng)元特異烯醇化酶；胃泌素釋放肽前體；細(xì)胞角蛋白19片段抗原；癌胚抗原

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）11（b）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the value of neuron specific enolase （NSE）， pro-gastrin-releasing peptide （ProGRP）， soluble fragment of cytokeratin 19 （CYFRA21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） for chemotherapy efficacy evaluation in patients in limited stage （LS） or extensive stage （ES） of small cell lung cancer （SCLC）. Methods A total of 247 SCLC patients， first visit and after 2 cycles of chemotherapy， were selected from January 2014 to December 2016 in Fujian Cancer Hospital， and 86 patients in LS group （first visit 44 cases， after 2 cycles of chemotherapy 42 cases） and 161 in ES group （first visit 98 cases， after 2 cycles of chemotherapy 63 cases）. Expression levels of serum NSE， ProGRP， CYFRA21-1 and CEA of patients were detected via electrochemiluminescence assay before and after treatment. Results Levels of serum NSE， ProGRP， CYFRA21-1 in the two groups were significantly lower after treatment than those before treatment （P < 0.05）. Spearman correlation analysis manifested that， in LS group NSE level was positively correlated to ProGRP and CYFRA21-1 levels， and the expression of CYFRA21-1 was positively correlated to ProGRP and CEA levels （P < 0.05）. In ES group either two indicators were positively correlated to the other （P < 0.01）. NSE had the highest value of areas under the ROC curve in both groups （LS group： 0.924， ES group： 0.920）， with secondly ProGRP （LS group： 0.823， ES group： 0.820）， that were both higher than CYFRA21-1 （LS group： 0.748， ES group： 0.806） and CEA （LS group： 0.589， ES group： 0.660）. Moreover， the sensitivity of NSE in assessing treatment efficacy in LS group AND ES group was 86.4% and 95.9%， respectively， and the specificity was 92.9% and 79.4%， respectively. Conclusion NSE， ProGRP， CYFRA21-1 and CEA could be biomarkers in evaluation of chemotherapy efficacy in patients with SCLC， and NSE and ProGRP retain relatively higher sensitivity and specificity.

[Key words] Small cell lung cance； Neuron specific enolase； Pro-gastrin-releasing peptide； Cytokeratin 19 fragment antigen； Carcinoembryonic antigen

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，最新的國(guó)內(nèi)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示肺癌發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤首位[1]。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占肺癌的15%～20%，其惡性度高、生長(zhǎng)迅速、易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，預(yù)后很差[2]。近年來，SCLC發(fā)病率在原發(fā)性肺癌中呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]。SCLC血清學(xué)標(biāo)志物主要包括神經(jīng)元特異烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）等。本研究擬評(píng)估四項(xiàng)標(biāo)志物在SCLC療效監(jiān)測(cè)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月～2016年12月就診于福建省腫瘤醫(yī)院的247例SCLC患者的血清標(biāo)本及臨床資料，患者年齡36～75歲，平均（64.0±2.6）歲。所有肺癌患者均首次通過纖維支氣管鏡、內(nèi)科胸腔鏡、B超或CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺、淺表淋巴結(jié)穿刺或活檢等組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。SCLC的分期采用美國(guó)隊(duì)伍軍人醫(yī)院和國(guó)際肺癌研究會(huì)制定的VA分期[4]，其中局限期（LS）86例，廣泛期（ES）161例。

1.2 儀器與試劑

檢測(cè)使用羅氏COBAS E601電化學(xué)發(fā)光儀，NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA試劑盒為該儀器配套的診斷試劑盒。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)本采集 初診患者入院第2天清晨空腹抽取靜脈血2 mL（促凝管），患者EP方案化療2周期，第3次入院的第2天清晨空腹抽取靜脈血2 mL，室溫放置20 min。標(biāo)本于3000 r/min（離心半徑17.14 cm）離心5 min，在2 h內(nèi)檢測(cè)。

1.3.2 治療方法 SCLC患者接受依托泊苷聯(lián)合順鉑方案化療2周期（依托泊苷和順鉑：齊魯制藥有限公司）。具體化療方案為：依托泊苷330 mg/m2，避光，30～90 min滴完，用藥3～5 d；順鉑75 mg/m2分在4 d內(nèi)應(yīng)用，溶于250～500 mL濃度0.9%的NaCl溶液，2～3 h靜脈滴入，21 d為1個(gè)周期，共2周期。

1.3.3療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)依據(jù)WHO 2009年制訂的實(shí)體瘤RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。將CR+PR+SD視為治療有效，PD視為治療無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析，采用Spearman相關(guān)性分析確定四項(xiàng)指標(biāo)間表達(dá)的相關(guān)性；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析四種標(biāo)志物區(qū)的檢驗(yàn)效能，確定敏感度、特異度及曲線下面積（AUC）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后四項(xiàng)指標(biāo)的表達(dá)水平比較

LS組SCLC初診患者治療前NSE和ProGRP水平顯著低于ES組患者（P < 0.01）。LS組治療后NSE、ProGRP、CEA的表達(dá)水平顯著低于治療前（P < 0.01），而CYFRA21-1水平在治療前后無明顯變化（P = 0.243）。ES組治療后NSE、ProGRP、CEA和CYFRA21-1的表達(dá)水平均低于治療前（P < 0.01）。見表1、圖1。

2.2 四項(xiàng)指標(biāo)治療前表達(dá)的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，LS組初診患者NSE水平與ProGRP（r = 0.523，P = 0.000）、CYFRA21-1（r = 0.455，P = 0.002）水平呈正相關(guān)。CYFRA21-1水平與ProGRP（r = 0.374，P = 0.012）、CEA（r = 0.367，P = 0.014）水平也呈正相關(guān)。ES組初診患者NSE水平與ProGRP（r = 0.654，P = 0.000）、CEA（r = 0.180，P = 0.022）、CYFRA21-1（r = 0.483，P = 0.000）水平均呈正相關(guān)，ProGRP水平與CEA（r = 0.349，P = 0.000）、CYFRA21-1（r = 0.386，P = 0.000）水平呈正相關(guān)，CEA水平與CYFRA21-1（r = 0.541，P = 0.000）水平也呈正相關(guān)。

2.3 四項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估治療反應(yīng)的價(jià)值比較

化療2周期后的105例，其中LS組化療2周期后42例，ES組化療2周后63例。105例中CR 18例，PR 45例，SD 30例，PD 12例。NSE、ProGRP在LS組中治療反應(yīng)的AUC分別為0.924和0.823，二者均高于CYFRA21-1（0.748）和CEA（0.589）；NSE用于判定LS組治療是否有效的敏感度為86.4%，特異度為92.9%（約登指數(shù)=0.793）；ES組治療反應(yīng)的AUC以NSE為最高（0.920），其次為ProGRP（0.820）、CYFRA21-1（0.806）和CEA（0.660）。NSE判定ES組治療是否有效的敏感度為95.9%，特異度為79.4%（約登指數(shù)=0.753）。見圖2、表2。

3 討論

SCLC是一種惡性程度高、易早期轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。盡管靶向治療等在SCLC中取得了一定進(jìn)展[5-7]，SCLC的臨床診療仍面臨巨大挑戰(zhàn)[8]。腫瘤標(biāo)志物已在肺癌的診斷和療效評(píng)估中發(fā)揮了重要作用[9]。NSE最為一種神經(jīng)內(nèi)分泌的標(biāo)志物在SCLC的診斷中具有較高的靈敏度和特異度[10]。ProGRP被認(rèn)為是用于SCLC療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估的理想循環(huán)腫瘤標(biāo)志物[11-12]。CYFRA21-1是一種上皮來源的腫瘤標(biāo)志物，其在肺鱗癌中的水平明顯升高[13]。上述標(biāo)志物在肺癌的診斷中體現(xiàn)出較高的價(jià)值[14-16]。本研究評(píng)估了上述標(biāo)志物在SCLC療效監(jiān)測(cè)中的價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)LS組患者NSE、ProGRP和CEA水平明顯低于廣泛期，患者分期愈晚，NSE、ProGRP和CEA水平愈高，說明三者表達(dá)水平與SCLC的進(jìn)展有一定關(guān)系，可作為SCLC分期的輔助依據(jù)。另外，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，LS組初診患者血清NSE水平與ProGRP和CYFRA21-1水平均呈正相關(guān)（P < 0.05），CYFRA21-1水平除與NSE呈正相關(guān)外，與ProGRP和CEA水平也呈正相關(guān)（P < 0.05）；ES組初診患者的NSE、ProGRP、CEA和CYFRA21-1四項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)兩兩之間均具有正相關(guān)性（P < 0.01）。

SCLC的療效監(jiān)測(cè)目前主要依靠影像學(xué)檢查，然而影像學(xué)表現(xiàn)往往晚于疾病進(jìn)展[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)2周期化療后的LS組NSE、ProGRP和CEA的表達(dá)水平分均低于治療前（P < 0.05），但CYFRA21-1水平在LS組治療前后表達(dá)無明顯變化（P > 0.05）。在ES組中，治療后患者血清NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA的平均表達(dá)水平均明顯下降（P < 0.05）。以上結(jié)果提示，NSE、ProGRP和CEA可作為SCLC治療后療效監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果與已報(bào)道的數(shù)據(jù)基本一致[18-24]。

本研究進(jìn)一步對(duì)化療2周期后的SCLC患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示NSE用于LS組治療反應(yīng)的AUC達(dá)0.924，判定治療是否有效的敏感度為86.4%，特異度為92.9%，明顯高于ProGRP、CYFRA21-1和CEA。在ES組中，亦有類似結(jié)果：NSE對(duì)應(yīng)的AUC達(dá)0.920，敏感度為95.9%，特異度為79.4%?？梢?，NSE在SCLC的療效監(jiān)測(cè)中具有很高的應(yīng)用價(jià)值。另外，ProGRP在預(yù)測(cè)SCLC治療反應(yīng)中也具有較高的AUC，在LS組中特異度>90%。相關(guān)研究[25-26]報(bào)道ProGRP在SCLC的療效監(jiān)測(cè)中的價(jià)值要高于NSE。因此本研究的結(jié)果有待于后期被進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，NSE、ProGRP、CYFRA21-1和CEA均可作為SCLC療效評(píng)估的標(biāo)志物，NSE和ProGRP較CYFRA21-1和CEA具有更高的靈敏性和特異度，可于臨床推廣。

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（收稿日期：2018-07-02 本文編輯：金 虹）