程安琪，佟訓(xùn)靚，王 辰

我國是世界上最大的卷煙生產(chǎn)及消費(fèi)國[1]，最新的全國吸煙流行病學(xué)調(diào)查顯示我國現(xiàn)有吸煙者人數(shù)已達(dá)到3.16億，較2010年增加了1 500萬，男性吸煙率更是高達(dá)52.1%[2]，給社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及疾病負(fù)擔(dān)。

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、工業(yè)化進(jìn)程以及人們生活方式的改變，支氣管哮喘(簡稱哮喘)的患病率也呈現(xiàn)快速上升方式，目前全球至少有3億哮喘患者，僅中國就有患者約3 000萬[3]。吸煙作為哮喘急性發(fā)作、發(fā)展為固定性氣流受限的風(fēng)險因素[4]，對哮喘的發(fā)病、臨床特征、病情控制等多方面有明顯的影響。基于我國吸煙者人數(shù)居世界首位這一事實(shí)，關(guān)注吸煙與哮喘的關(guān)系至關(guān)重要。本文從流行情況、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、治療方法等多個角度對吸煙與哮喘關(guān)系的文獻(xiàn)及研究進(jìn)行綜述。

1 吸煙與哮喘發(fā)病的流行病學(xué)現(xiàn)狀

早期流行病學(xué)研究，通過橫斷面或病例對照研究初步揭示了吸煙人群患哮喘的風(fēng)險顯著高于非吸煙者[5-7]，且哮喘的患病風(fēng)險與性別有關(guān)。Toren[8]等學(xué)者對15 813名20～50歲之間的瑞典人群進(jìn)行了橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與從不吸煙者相比，女性吸煙者患哮喘的發(fā)病率比值(Incidence Rate Ratios，IRRs)為1.6(95%置信區(qū)間1.0～1.6)；加拿大國家人口健康調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，女性吸煙者患哮喘的風(fēng)險比不吸煙者高70%，而在男性中未見此差異[9]。我國開展的覆蓋8個省市16萬余人群的橫斷面調(diào)查數(shù)據(jù)同樣顯示，吸煙者哮喘的患病率高于不吸煙者(1.79%vs. 1.06%，P<0.001)，OR值1.70，95%置信區(qū)間1.55～1.86[10]。為了明確吸煙是否為哮喘的致病因素，Polosa等[11]進(jìn)行了隊列研究，基線納入過敏性鼻炎患者并前瞻性隨訪10年，證實(shí)吸煙與新發(fā)哮喘顯著相關(guān)(OR值2.98，95%置信區(qū)間1.81～4.92)，且存在明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，吸煙指數(shù)為1～10包·年、11～20包·年、21及以上包·年的吸煙者患哮喘的OR值分別為2.05、3.71、5.05。上述研究表明，吸煙與哮喘發(fā)病顯著相關(guān)，在吸煙人群中進(jìn)行篩查及早期干預(yù)有助于哮喘的防治。

2 吸煙對哮喘表型及臨床結(jié)局的影響

與不吸煙的哮喘患者相比，吸煙的哮喘患者癥狀更嚴(yán)重、生活質(zhì)量更低，因?yàn)轭l繁住院消耗醫(yī)療衛(wèi)生資源更多[12-15]，且吸煙會導(dǎo)致哮喘發(fā)作頻率增加[16]、致死性哮喘發(fā)作增加[17]、病死率增加[18]。

與上述臨床表現(xiàn)一致的是，吸煙的哮喘患者疾病嚴(yán)重程度也更高[12-15]。Polosa等[19]隊列研究發(fā)現(xiàn)吸煙狀態(tài)及吸煙年限與哮喘的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。在吸煙指數(shù)大于20包·年的吸煙者中，哮喘嚴(yán)重程度的相關(guān)度最高(OR值5.59，95%置信區(qū)間1.44～21.67)。除了對疾病嚴(yán)重程度這一靜態(tài)的評估外，臨床更關(guān)注的還有哮喘的控制程度，英國[20-21]、瑞典[22]、法國[23]、美國[24]等多個國家的人群調(diào)查數(shù)據(jù)均顯示吸煙與哮喘控制不良顯著相關(guān)，Polosa等[19]隊列研究還發(fā)現(xiàn)，吸煙狀態(tài)及吸煙年限與哮喘控制不良同樣存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。

吸煙可以導(dǎo)致哮喘患者出現(xiàn)急性支氣管收縮，尤其是對于基礎(chǔ)肺功能差的患者。長期吸煙使哮喘患者的肺功能進(jìn)行性下降，多個前瞻性研究發(fā)現(xiàn)吸煙的哮喘患者比不吸煙的哮喘患者肺功能惡化速度更快[25-28]；Tommola[29]等通過對吸煙的哮喘患者進(jìn)行12年的隨訪發(fā)現(xiàn)，吸煙對哮喘患者肺功能下降速度的影響存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，吸煙指數(shù)大于等于10包·年的患者第一秒用力呼氣容積(Forced Expiratory Volume in the first second，F(xiàn)EV1)平均每年下降54 ml，顯著高于吸煙指數(shù)小于10包·年時的36 ml(P=0.003)。

吸煙的哮喘患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)一直是近年關(guān)注的熱點(diǎn)。哮喘規(guī)范化治療推薦長期、規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)，以改善呼吸道癥狀、提高肺功能、提高生活質(zhì)量、降低病情惡化及哮喘相關(guān)住院或死亡的風(fēng)險[4]，ICS也是一線首選治療方案，而吸煙會導(dǎo)致哮喘患者對激素治療的敏感度下降[30-37]。一項多中心、安慰劑對照、雙盲、交叉設(shè)計試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吸入倍氯米松可顯著改善不吸煙哮喘患者的肺功能，而在吸煙者中則沒有此效果[32]。長期ICS治療的影響尚不明確，但有初步證據(jù)表明，吸煙的哮喘患者對糖皮質(zhì)激素在降低氣道高反應(yīng)性、減少急性加重次數(shù)、延緩肺功能下降方面的作用敏感度減低[35-37]。被評為哮喘控制“里程碑”的GOAL研究，比較了單獨(dú)使用吸入氟替卡松及聯(lián)合吸入沙美特羅兩組患者1年的病情控制情況，發(fā)現(xiàn)吸煙狀態(tài)顯著影響哮喘控制程度(現(xiàn)在吸煙者vs.從不吸煙者：OR值2.757，95%置信區(qū)間 2.061～3.689，P<0.001；曾經(jīng)吸煙者vs.從不吸煙者：OR值1.274，95%置信區(qū)間 1.031～1.574，P=0.027)，且吸煙者比不吸煙者的急性加重次數(shù)增多(氟替卡松組：0.35vs. 0.17次/年，氟替卡松/沙美特羅聯(lián)合組：0.20vs. 0.13次/年)[35]。吸入糖皮質(zhì)激素減緩肺功能下降速度的作用在重度吸煙者中減弱，而輕度吸煙者中無此現(xiàn)象[37]；在一項為期10年的觀察性研究中，不吸煙的哮喘患者使用ICS后肺功能FEV1每年下降的速度為23 ml，而吸煙者的下降速度為31 ml[36]。

3 吸煙對哮喘內(nèi)型的影響

吸煙導(dǎo)致哮喘癥狀控制不佳、肺功能惡化加快、糖皮質(zhì)激素治療敏感度減弱等不良結(jié)局的具體機(jī)制尚不明確，但可能與吸煙哮喘患者的內(nèi)型有關(guān)。

越來越多的證據(jù)表明，吸煙和炎癥均可以引起哮喘內(nèi)型的重要變化，即痰、氣道和肺實(shí)質(zhì)中大量活化的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢，類似于早期的慢性阻塞性肺疾病[38-39]。由此推測，持續(xù)暴露于煙草煙霧會導(dǎo)致或者協(xié)同促進(jìn)哮喘患者氣道的炎癥及重塑反應(yīng)，并進(jìn)一步解釋肺功能下降加速以及氣流阻塞程度增加。中性粒細(xì)胞也可通過釋放中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，并通過誘導(dǎo)支氣管上皮杯狀細(xì)胞和黏膜下腺體的黏蛋白基因而導(dǎo)致黏液高分泌。慢性黏液高分泌是肺功能加速下降的危險因素之一，更重要的是，氣道中性粒細(xì)胞的數(shù)目與肺功能下降速度相關(guān)[40]。大多數(shù)吸煙哮喘患者的氣道表現(xiàn)為非嗜酸細(xì)胞型，與非吸煙者相比，吸煙者氣道的肥大細(xì)胞數(shù)量增加[41]。吸煙和哮喘對于炎癥反應(yīng)影響的比例在不同個體中有所區(qū)別，取決于吸煙的年限及數(shù)量、哮喘的患病時間及嚴(yán)重程度。人體和動物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳烴(煙草煙霧中的一種顆粒)可以引起過敏性免疫反應(yīng)并增強(qiáng)T輔助細(xì)胞(T-helper，Th)2型炎癥[42-43]。持續(xù)暴露于煙草煙霧還可以引起Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[38-39]。鑒于Th1/2共同參與的炎癥反應(yīng)是哮喘向嚴(yán)重表型進(jìn)展的關(guān)鍵事件[44]，持續(xù)吸煙的哮喘患者可能病情更重。

中性粒細(xì)胞通常對糖皮質(zhì)激素沒有反應(yīng)，推測吸煙通過引起哮喘氣道中性粒細(xì)胞為主的內(nèi)型[38-39]，影響哮喘治療的效果。氧化應(yīng)激也是吸煙哮喘患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳的原因之一。煙草煙霧誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)不僅激活了核因子-κB途徑，而且還通過對組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)2的轉(zhuǎn)錄后修飾改變了HDAC/組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的平衡[45-46]。另有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的哮喘患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體α：β比例下降[47]，也可能與糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)差有關(guān)。

4 戒煙對哮喘臨床治療的影響

戒煙對于整體健康的好處顯而易見，對于哮喘控制也有針對性的好處。目前關(guān)于吸煙對哮喘癥狀、肺功能、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的研究較多，只有少數(shù)研究觀察了戒煙對于哮喘結(jié)局的影響，并發(fā)現(xiàn)成功戒煙的哮喘患者在癥狀及肺功能方面均有提高。Fennerty等[48]最早進(jìn)行了相關(guān)研究，共14例哮喘患者參加，其中7例堅持戒煙24 h、7例戒煙7 d，盡管癥狀評分及支氣管擴(kuò)張劑的使用在戒煙前后沒有明顯變化，兩組患者的呼氣峰流量(Peak Expiratory Flow，PEF)值均有明顯的改善；且在戒煙7 d的患者中，有4例自述癥狀有所改善。在Tonnesen等[49]進(jìn)行的前瞻性研究中，哮喘患者分為戒煙組、吸煙減量組、持續(xù)吸煙組，結(jié)果顯示戒煙組的患者哮喘相關(guān)生活質(zhì)量顯著改善，夜間和日間急救β2受體激動劑用量、ICS用量、日間哮喘癥狀和氣道高反應(yīng)性明顯降低，而吸煙減量組相應(yīng)改變幅度較小，提示可能存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。另一項前瞻性研究對戒煙哮喘患者隨訪1年，同樣發(fā)現(xiàn)氣道高反應(yīng)性明顯改善[50]。Chaudhuri等[51]比較了哮喘患者戒煙6周后的肺功能情況，發(fā)現(xiàn)平均FEV1改善了407 ml(95%置信區(qū)間21～793，P=0.040)，不僅如此，戒煙后患者的痰中中性粒細(xì)胞比例下降(P=0.039)，表明戒煙對于氣道炎癥可能存在良性作用。

上述研究表明戒煙對于改善哮喘患者臨床結(jié)局的重要性，醫(yī)務(wù)人員有責(zé)任向哮喘患者告知吸煙對疾病造成的額外風(fēng)險并進(jìn)行戒煙干預(yù)。調(diào)查顯示吸煙的哮喘患者中約51%有戒煙意愿[21]，但由于尼古丁具有較強(qiáng)的成癮性，哮喘患者的戒煙成功率并不高。

5 吸煙哮喘患者的臨床綜合治療

5.1 戒煙治療

對于吸煙的哮喘患者，首先應(yīng)該考慮戒煙，目前能夠明顯提高長期戒煙率的有效方法包括戒煙勸誡、戒煙咨詢、戒煙熱線和戒煙藥物[1]。對于所有吸煙者都可以使用國際通用的“5A”方案進(jìn)行戒煙勸誡，包括詢問(Ask)吸煙情況、建議(Advise)戒煙、評估(Assess)戒煙意愿、提供戒煙幫助(Assist)和安排(Arrange)隨訪[52]。戒煙咨詢無論是單獨(dú)使用還是與其他方法聯(lián)合使用，都會明顯提高戒煙效果[53]。戒煙專業(yè)人員的咨詢可增強(qiáng)吸煙者戒煙的決心，幫助他們處理戒煙過程中出現(xiàn)的問題，并指導(dǎo)吸煙者按照正確的方法最終戒煙[1]。如果無法進(jìn)行面對面的咨詢，也可以采用戒煙熱線進(jìn)行干預(yù)。由于熱線具有方便易及、服務(wù)對象廣泛的優(yōu)點(diǎn)，可以大力推廣。1985年澳大利亞開通全球第一條戒煙服務(wù)熱線，香港地區(qū)于2000年開通了我國第一條戒煙熱線[54]，2016年我國開通全國專業(yè)戒煙熱線(400 808 5531)，可由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的人員為吸煙者提供戒煙咨詢。

除了戒煙咨詢外，對于有戒煙意愿或者戒煙困難的吸煙者給予藥物治療，可以更有效地提高戒煙成功率。目前指南推薦的能夠有效提高長期戒煙率的一線戒煙藥物共3類，包括尼古丁替代療法(nicotine replacement therapy，NRT)類藥物、鹽酸安非他酮緩釋片和伐尼克蘭[52,55]。

NRT類藥物通過向人體釋放尼古丁以替代或部分替代吸煙者通過吸煙獲得的尼古丁，從而減輕戒斷癥狀，以NRT類藥物輔助戒煙安全有效，可使長期戒煙的成功率增加1倍[56]。鹽酸安非他酮緩釋片的作用機(jī)制包括抑制多巴胺及去甲腎上腺素的重攝取，增加腦內(nèi)多巴胺水平，緩解戒煙后的戒斷癥狀；另可阻斷尼古丁乙酰膽堿受體，減少吸煙的欣快感，使6個月以上長期戒煙率增加1倍[1]。對于重度吸煙成癮的患者，還可以聯(lián)合應(yīng)用NRT類藥物和鹽酸安非他酮緩釋片，戒煙效果更佳。伐尼克蘭是α4β2尼古丁乙酰膽堿受體的部分激動劑，同時具有激動和拮抗的雙重調(diào)節(jié)作用，起到緩解戒斷癥狀和減少吸煙欣快感的雙重作用，使長期戒煙率提高2倍以上[57]。NRT類藥物為非處方藥，鹽酸安非他酮緩釋片和伐尼克蘭均為處方藥物，在使用前應(yīng)咨詢專業(yè)醫(yī)生，并在指導(dǎo)下使用。

5.2 哮喘藥物治療

除了戒煙之外，現(xiàn)有哮喘的指南針對吸煙者的用藥建議與非吸煙者并無區(qū)分。但是哮喘患者中吸煙者的比例并不低，這部分人群在臨床結(jié)局及治療反應(yīng)上也具有獨(dú)特性，大多數(shù)藥物相關(guān)研究在入組時排除了現(xiàn)在吸煙者或既往重度吸煙者，使得指南缺乏針對吸煙者的有效建議，值得后續(xù)研究的關(guān)注[58]。

糖皮質(zhì)激素是哮喘抗炎治療中的關(guān)鍵藥物，由于吸煙者對ICS敏感性下降，他們是否還適用ICS或者如何調(diào)整是需要關(guān)注的重點(diǎn)。目前研究建議吸煙者還是應(yīng)當(dāng)使用ICS，理由如下：(1)長期的ICS治療可以延緩部分吸煙哮喘患者的肺功能下降[36-37,59]。(2)由于吸煙史及氣道炎癥的個體差異，并不是所有吸煙者都對ICS治療敏感度差。盡管如此，多數(shù)吸煙的哮喘患者使用ICS后很可能仍有癥狀，鑒于長效β2受體激動劑對于這部分人群的治療效果[25，35,60]，可能在升階梯治療選擇時優(yōu)先于增加ICS劑量。在吸煙的輕-中度哮喘患者中，與加倍氟替卡松劑量相比，每日兩次聯(lián)合吸入氟替卡松/沙美特羅(250/50 μg)，可顯著改善氣道高反應(yīng)以及氣道口徑[61]。GOAL研究因果分析發(fā)現(xiàn)吸煙的哮喘患者聯(lián)合使用氟替卡松和沙美特羅時每年平均急性發(fā)作次數(shù)為0.20次，少于單獨(dú)應(yīng)用氟替卡松時的0.35次[35]。

除此以外，白三烯受體拮抗劑孟魯司特在臨床研究中被發(fā)現(xiàn)可以改善吸煙的輕度哮喘患者晨起PEF值，而在非吸煙者中沒有此作用，提示吸煙者使用白三烯受體拮抗劑可能獲益更大[32]。一項雙盲、隨機(jī)、平行對照研究將1 019例吸煙的哮喘患者分為口服孟魯司特、吸入氟替卡松、安慰劑三組，干預(yù)6個月后發(fā)現(xiàn)孟魯司特及氟替卡松兩組的患者哮喘控制天數(shù)均較安慰劑組明顯提高，且吸煙指數(shù)大于11包·年的患者使用孟魯司特改善更多[61]。孟魯司特聯(lián)合用藥對于吸煙哮喘患者的療效尚不明確。

也有研究發(fā)現(xiàn)，對于吸煙的哮喘患者，尤其是合并持續(xù)氣道阻塞者，使用吸入噻托溴銨可顯著改善肺功能[62-63]。

綜上所述，吸煙與哮喘的關(guān)系日益受到重視，目前研究已揭示吸煙是哮喘發(fā)病的影響因素之一，且對于哮喘的臨床表型、藥物治療效果、控制水平及結(jié)局和預(yù)后均有一定的影響，其機(jī)制可能與吸煙引起的氣道內(nèi)型以中性粒細(xì)胞為主有關(guān)。但是吸煙對哮喘確切的影響通路及機(jī)制、吸煙的哮喘患者如何進(jìn)行臨床管理、是否有更針對性的治療方案尚不明確。未來的研究需進(jìn)一步針對吸煙哮喘患者這一表型開展，包括從分子、細(xì)胞、動物模型等多個層次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，闡明吸煙引起的哮喘氣道內(nèi)型改變及具體機(jī)制；從臨床開展藥物治療研究，探索吸煙哮喘患者的ICS使用、調(diào)整策略及非激素類藥物的使用建議；從加強(qiáng)戒煙干預(yù)角度明確戒煙對于哮喘結(jié)局的影響以及戒煙后哮喘患者如何管理等。若能明確上述問題，有望為哮喘的預(yù)防及診治提供更充分的科學(xué)依據(jù)，以期進(jìn)一步降低哮喘疾病負(fù)擔(dān)。