王 薪，徐文君，林美愛，陳宜濤*

（浙江中醫(yī)藥大學生命科學學院，浙江 杭州 310053）

現(xiàn)代人的不良生活習慣導致糖尿病和腫瘤等疾病高發(fā)。如今，腫瘤仍為高患病率、高致死率疾病，且糖尿病患者人數(shù)逐年增多，腫瘤和糖尿病嚴重威脅人類健康[1-2]。眾所周知，糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，胰島素抵抗為其主要病因之一。目前有研究證實，糖尿病患者有較高的患腫瘤風險[3]。20世紀20年代，Warburg博士發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞比正常細胞攝取更多的葡萄糖并分泌乳酸，這一過程被稱為“Warburg效應”[4]。因此，腫瘤也可稱為代謝性疾病。近幾十年來，研究證實Warburg效應是癌細胞的標志，對癌細胞的增殖與生存具有重要意義，并發(fā)現(xiàn)GLUT4在癌細胞的生長增殖中也發(fā)揮著重要作用。研究顯示，在糖尿病中GLUT4與胰島素抵抗關系密切，主要分布于骨骼肌和脂肪組織中，當受到胰島素、Ca2+等刺激后，GLUT4儲存囊泡從細胞內轉移到細胞膜上，攝取葡萄糖[5-6]。因此，基于兩種疾病的密切聯(lián)系，本文就GLUT4與糖尿病和腫瘤的相關研究進展進行綜述。

1 糖尿病與GLUT4

糖尿病是一種糖代謝紊亂性疾病，病因之一為胰島素抵抗，表現(xiàn)為組織對正常濃度的胰島素敏感性降低，組織細胞中葡萄糖轉運體攝取葡萄糖功能受到影響。葡萄糖轉運體分為兩類：一類是鈉-葡萄糖轉運蛋白（SGLT），以主動轉運方式逆濃度梯度轉運葡萄糖；另一類為易化擴散的葡萄糖轉運體（GLUT）[7]。GLUT1、2、4蛋白主要對糖代謝疾病發(fā)生發(fā)展有影響。其中，GLUT4主要分布于對胰島素敏感的部位，如骨骼肌，脂肪組織，以GLUT4儲存囊泡（GSVs）形式，從細胞內儲存池轉移到質膜，在質膜上沉積GLUT4蛋白后，葡萄糖的攝取將會大幅度增加。因此該蛋白與糖尿病密切相關。在細胞表面，GLUT4允許將葡萄糖的濃度降低至肌肉和脂肪細胞中[8]。在細胞內，葡萄糖通過葡萄糖激酶在肝臟和其他組織中快速磷酸化，形成葡萄糖-6-磷酸，進入糖酵解或聚合為糖原[9]。葡萄糖-6-磷酸不能從細胞中擴散，這也有助于維持葡萄糖濃度梯度，促使葡萄糖經被動轉運進入細胞。若這一步驟受損，將會導致體內代謝不平衡。

1.1 骨骼肌細胞與GLUT4

葡萄糖轉運是骨骼肌利用葡萄糖的限速步驟，運動能有效改善早期糖尿病。Ramlal等人[10]利用糖尿病動物模型證實骨骼肌細胞內、外膜上GLUT4蛋白含量少于正常組。肌肉收縮是促進骨骼肌GLUT4表達的一項重要調節(jié)因素，進行不同的運動后，正常大鼠骨骼肌GLUT4蛋白含量上升30%～200%不等[11]。因此適當?shù)倪\動，有助于GLUT4蛋白表達的提高，從而有效攝取葡萄糖。其主要可通過胰島素信號通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，也稱AKT）信號通路來改善[12-13]。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的逐步發(fā)展，一些中藥被證實具有改善糖尿病的作用，方傳明[14]通過實驗證實，用參芪復方給糖尿病大鼠灌胃，Western blot結果顯示GLUT4蛋白含量與單純運動的糖尿病大鼠無顯著差異，與糖尿病大鼠相比顯著提高，但參芪復方有降高糖、升低糖的作用，能夠有效防治運動后低血糖的發(fā)生。此外，中藥某些成分例如小檗堿、人參皂苷、類黃酮等也可激活肌肉中AMPK信號通路和PI3K/AKT信號通路促進GLUT4的轉運[15-16]。

1.2 脂肪細胞與GLUT4

脂肪細胞吸收葡萄糖能力雖然比骨骼肌細胞弱，但在糖尿病糖代謝紊亂中起著重要作用，當脂肪組織產生胰島素抵抗時，其產生的內分泌物質例如瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、TNF-α等會影響胰島素的生物效應及受體細胞敏感性[17]。邱貴娟[18]通過實驗證實，胰島素抵抗的脂肪細胞脂聯(lián)素含量降低，瘦素含量增加，IL-6、TNF-α表達增加，鋅α2糖蛋白（ZAG）作為一種新型的脂質動員因子，在脂肪組織中主要通過P-AKT/GLUT4信號通路抑制GLUT4表達。糖尿病患者體內炎癥因子在血清中分泌表達增加，脂肪組織中脂肪酸氧化代謝受損是產生炎癥的原因之一，可導致GLUT4的轉位障礙并干擾胰島素信號通路。其中游離脂肪酸（FFA）通過炎癥信號通路阻滯GLUT4的轉運使GLUT4表達減少[19]。

1.3 肝細胞與GLUT4

肝臟為人體最大的代謝器官，同時也是胰島素作用的主要靶器官，在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。糖尿病導致的肝損傷，其肝結構功能異常，糖脂代謝紊亂，最后高血糖加重肝的損傷，因此肝細胞受損在疾病發(fā)展中是一個惡性循環(huán)過程[20]。有研究表明，通過白背三七提取物作用于胰島素抵抗的肝細胞，發(fā)現(xiàn)其GLUT4含量比模型組高，說明白背三七可促進GLUT4的轉運[21]。在糖尿病大小鼠研究中，肝臟中的GLUT4往往處于較低表達水平[22]。本實驗室通過白背三七水提物給糖尿病大鼠灌胃治療，通過Western blot和PCR等實驗研究，結果顯示，糖尿病大鼠肝臟組織中GLUT4的表達增加。因此我們推測，白背三七也可通過改善肝臟組織中GLUT4的表達量，達到治療糖尿病的作用。

2 腫瘤與GLUT4

惡性腫瘤常稱之為基因疾病，其實它還是一種代謝性疾病。糖代謝有線粒體氧化磷酸化途徑及糖酵解途徑。在腫瘤細胞中，約50%ATP通過糖酵解途徑產生，腫瘤細胞通過消耗大量葡萄糖促進新陳代謝，維持生存、生長和增殖。糖酵解中間產物可以為合成代謝提供原料。其中，乳酸的增加可分解破壞腫瘤細胞周圍的細胞基質，促進腫瘤遷移[23]。腫瘤細胞無限增殖可導致細胞缺氧，而糖酵解通路可以提高組織細胞對缺氧的耐受性，避免氧化磷酸化誘導的細胞凋亡[24]。惡性腫瘤之所以用某些藥物治療沒有效果，是因為GLUT參與到最初的糖酵解中[25]。腫瘤的惡性增殖導致腫瘤細胞對能量的需求增加，從而提高葡萄糖攝取，其中就是靠增加GLUT4表達和轉位實現(xiàn)[26]。葡萄糖攝取是葡萄糖代謝中的關鍵限速步驟，針對GLUT4該靶點可運用于腫瘤治療[27]。

2.1 結直腸癌與GLUT4

據(jù)流行病學統(tǒng)計，結直腸癌與代謝綜合征有關，肥胖、胰島素抵抗、血脂異常癥的患者患結直腸癌的概率較大[28-29]。近年來研究表明，結直腸癌和胰島素抵抗患者有著共同的致病因素。GLUT4在結直腸癌患者中比正常人體內水平低，在同時患有代謝綜合征和結直腸癌患者中，GLUT4表達更低，但具體機制還有待進一步研究[30]。不過可以確定的是，糖脂代謝的紊亂與結直腸癌有關。Li等人[31]通過體內外實驗，得出糖酵解的負調控因子特定生長阻滯因子1（Gas1）能通過AMPK/mTOR/p70S6K信號通路調節(jié)細胞增殖及代謝，降低GLUT4表達。

2.2 乳腺癌與GLUT4

眾所周知，乳腺癌種類繁多，雌激素是正常乳腺組織和乳腺癌中重要的激素。在雌激素受體陰性（ER-）人表皮生長因子受體2（HER2）過表達的乳腺癌細胞中，拉帕替尼作為HER2的靶向藥[32]，可阻止該ER-/HER2+人乳腺上皮細胞（HMECs）在3D培養(yǎng)中由非典型導管增生樣腺泡（ADH）向導管原位癌（DCIS）樣腺泡的發(fā)展，并發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼主要通過對HER2/Akt信號的抑制，導致GLUT4的下調，從而使ER-/HER2+細胞對葡萄糖的攝取減少，細胞在3D培養(yǎng)中增殖減少，凋亡增加[33]。證實了GLUT4在該細胞系的雌激素依賴代謝中的重要性。不僅如此，激活的PI3K/AKT信號通路可影響GLUT4分子的轉運。有學者通過shRNA使MCF-7中的GLUT4表達沉默，發(fā)現(xiàn)沉默GLUT4的MCF-7細胞使細胞增殖能力減弱并且促使細胞凋亡，誘導細胞新陳代謝改變使細胞中ATP產生減少[34]。令人驚奇的是，AKT為GLUT4的上游分子，但是GLUT4的沉默反作用于AKT，阻止其激活。

2.3 多發(fā)性骨髓瘤與GLUT4

在Blood上發(fā)表的文章中提示，GLUT4比GLUT1在多發(fā)性骨髓瘤中的作用更為重要，通過沉默GLUT4在骨髓瘤中的表達，在無葡萄糖的培養(yǎng)基中，骨髓瘤細胞繁殖能力降低，凋亡程度大幅提高，且在沉默GLUT4的腫瘤細胞中，控制細胞凋亡的髓細胞白血病基因-1（MCL-1）表達下調，導致細胞凋亡[35]。因此，GLUT4是多發(fā)性骨髓瘤具有潛在的治療靶點。研究表明，HIV蛋白酶抑制劑可以選擇性抑制GLUT4表達及轉運[36]。在Blood的研究中證明HIV蛋白酶抑制劑利托那韋可以抑制GLUT4上調?，F(xiàn)有文獻證明利托那韋和二甲雙胍聯(lián)用可主要降低MCL-1的表達，更好的治療多發(fā)性骨髓瘤[37]。

3 展 望

糖酵解途徑是人體中最重要的代謝途徑，不僅關系到正常細胞的生長發(fā)育，也會影響腫瘤細胞的生長代謝，近年來，GLUT4轉運蛋白在糖尿病和癌癥中研究較為頻繁。GLUT4作為各信號通路的下游分子，主要靠其發(fā)揮轉運葡萄糖的作用。不同疾病中GLUT4的作用差異較大，在糖尿病患者中，GLUT4蛋白水平的提高可改善糖尿病；在腫瘤細胞中，GLUT4水平的提高導致腫瘤細胞的惡性增殖。若患者同時患有糖尿病和腫瘤疾病，應如何針對GLUT4蛋白進行治療，這需要協(xié)同上、下游分子的相互作用。因此在研究中，除了要對上游分子加以干預，對下游分子也要有所重視，這將有助于研發(fā)更完善的治療手段。