閆麗榮，樊朝美，安碩研，杭霏，王莉，張宇輝，張健

作者單位:100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科（閆麗榮），心力衰竭中心(樊朝美、安碩研、杭霏、張宇輝、張健)，臨床藥理中心（王莉）

肥厚型心肌?。℉CM）是常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性心臟病，主要形態(tài)學(xué)特征為非對(duì)稱性左心室肥厚，主要累及室間隔基底部[1]。心房顫動(dòng)（房顫）是HCM患者常見(jiàn)的心律失常，患病率高達(dá)20%～25%，且明顯增加HCM患者的缺血性腦卒中、心力衰竭及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-5]。目前，HCM診斷及管理指南不建議使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估HCM合并房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。2015年，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院心臟病醫(yī)院遺傳心臟病研究中心在繼“肥厚型心肌病心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（HCM Risk-SCD）”之后，通過(guò)多中心大樣本臨床研究提出了“肥厚型心肌病血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（HCM Risk-CVA）”，該模型可定量評(píng)估HCM患者5年血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前，國(guó)內(nèi)尚缺乏HCM合并房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的大樣本研究。本研究回顧性地隨訪中國(guó)人群HCM合并房顫患者，分析其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，并探索HCM Risk-CVA模型在中國(guó)人群中的適用性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)納入2005-01至2015-06期間就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院的HCM合并房顫患者。排除系統(tǒng)性疾病、二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄、感染性心內(nèi)膜炎及就診前或隨訪期間行人工瓣膜置換術(shù)的患者[7]。

HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)為：超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振成像顯示左心室（LV）舒張末期最大室壁厚度≥ 15 mm，或左心室最大室壁厚度為13 mm或14 mm伴HCM家族史，同時(shí)排除高血壓、心肌淀粉樣變性等其他導(dǎo)致心肌肥厚的疾??；左心室流出道梗阻：靜息或誘發(fā)狀態(tài)下左心室流出道壓力階差峰值≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[8]。陣發(fā)性房顫：自發(fā)終止或經(jīng)過(guò)干預(yù)后7天內(nèi)終止；持續(xù)性房顫：房顫持續(xù)時(shí)間＞7天[9]。

資料收集：基線時(shí)間為確診HCM及房顫后第一次就診于我院的時(shí)間。通過(guò)首次臨床評(píng)價(jià)收集性別、診斷年齡、病史、超聲心動(dòng)圖等基線信息。利用住院、門診復(fù)查及電話隨訪等方式獲得生存資料及其他臨床數(shù)據(jù)，通過(guò)資料查詢和隨訪獲得事件發(fā)生時(shí)間及具體情況。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

研究終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)是血栓栓塞事件，包括缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞[7]。次要研究終點(diǎn)是全因死亡，包括[10，11]：（1）心原性猝死：心臟驟停給予心肺復(fù)蘇及植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）恰當(dāng)放電等同于心原性猝死；（2）慢性心力衰竭相關(guān)死亡；（3）缺血性腦卒中相關(guān)死亡；（4）圍術(shù)期死亡：侵入性操作相關(guān)的死亡（包括經(jīng)皮室間隔酒精消融術(shù)、Morrow術(shù)或改良Morrow術(shù)）；（5） 由非心血管相關(guān)原因所致的死亡。

HCM Risk-CVA適用性分析：根據(jù)HCM Risk-CVA模型，將患者分為：低危（血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)0%～＜1.5%）、血栓栓塞中-低危（血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)1.5%～＜3.0%）、血栓栓塞中-高危（血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)3.0%～5.0%）、高危（血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)＞5.0%）。具體計(jì)算公式見(jiàn)參考文獻(xiàn)[6]，包括年齡、房顫、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、左心房?jī)?nèi)徑、LV最大室壁厚度及是否合并血管疾病等變量。我們將根據(jù)該模型計(jì)算患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)實(shí)際隨訪結(jié)果對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0軟件包。計(jì)量資料以±s表示，正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法。血栓栓塞事件和心血管死亡事件預(yù)測(cè)因子采用多因素COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。HCM Risk-CVA模型對(duì)中國(guó)HCM合并房顫患者的適用性分析采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）進(jìn)行評(píng)價(jià)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 356例患者基線臨床資料（表1）

本研究共連續(xù)納入HCM合并房顫患者356例。基線平均年齡（56.4±12.6）歲，男性占63.2%，陣發(fā)性房顫患者占82.0%。132例（37.1%）患者存在靜息或激發(fā)狀態(tài)下左心室流出道梗阻。首次記錄到房顫患者的平均年齡為（55.0±12.3）歲，其中128例（36.0%）患者在50歲前出現(xiàn)房顫，176例（49.4%）患者的房顫出現(xiàn)在HCM診斷之前，其中170例（47.8%）因房顫為首發(fā)原因就診繼而確診為HCM。其余180（50.6%）患者在HCM確診后1個(gè)月至36年出現(xiàn)房顫。

表1 356例患者基線臨床資料（±s）

表1 356例患者基線臨床資料（±s）

注：TIA：短暫性腦缺血發(fā)作

年齡(歲) 56.4±12.6 β受體阻滯劑 276 (77.5)

2.2 抗凝治療及心血管死亡情況隨訪分析及COX回歸分析

331例（93.0%）患者完成了隨訪。平均隨訪時(shí)間為（5.0±2.6）年。60例（18.1%）患者在隨訪期間持續(xù)接受了抗凝藥物治療，均無(wú)血栓栓塞事件發(fā)生。其余271例（81.9%）患者因擔(dān)心出血及不便監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）未接受抗凝藥物治療，在未接受抗凝治療的患者中，39例（14.4%）患者發(fā)生了血栓栓塞事件，包括35例（12.9%）缺血性腦卒中和4例（1.5%）系統(tǒng)性栓塞。未接受抗凝治療的患者血栓栓塞事件發(fā)生率為2.5%/年。

多因素COX回歸分析顯示，左心房?jī)?nèi)徑（HR=1.07，95%CI：1.03～1.12，P＜0.01） 和 既 往缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史（HR=6.05，95%CI：2.77～13.24，P＜0.01）是血栓栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

331例患者中有33例（10.0%）患者在隨訪期間發(fā)生了心血管死亡（15例心原性猝死，11例心力衰竭，5例缺血性腦卒中，2例圍術(shù)期死亡），1例患者死于肝臟惡性腫瘤。HCM合并房顫患者心血管死亡發(fā)生率為1.9%/年。

多因素COX回歸分析顯示，非持續(xù)性室性心 動(dòng) 過(guò) 速（HR=2.87，95%CI： 1.21～6.82，P=0.01）及 NYHA Ⅲ /Ⅳ（HR=2.56，95% CI：1.22～5.38，P=0.01）是HCM合并房顫患者發(fā)生心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.3 HCM Risk-CVA模型適用性分析

根據(jù)HCM Risk-CVA模型對(duì)未接受抗凝治療患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行分層。在未接受抗凝治療的271例患者中，7例（2.4%）為低危，50例（18.5%）為中-低危， 135例（49.8%）為中-高危，79例（29.2%）為高危。由于三級(jí)醫(yī)院的入選偏倚，低?；颊咻^少，故將患者分為兩組，即低-中危組（血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)≤5%，n=192例）和高危組（血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)＞5%，n=79例）。隨訪期間，低-中危組中，18例（9.4%）患者發(fā)生血栓栓塞事件，包括15例缺血性腦卒中和2例系統(tǒng)性栓塞；高危組21例（26.6%）患者發(fā)生血栓栓塞事件，包括19例缺血性腦卒中和2例系統(tǒng)性栓塞。高危組血栓栓塞事件年發(fā)生率顯著高于低-中危組（5.2%/年 vs 1.6%/年，P＜0.01）。兩組實(shí)際發(fā)生血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 低-中危組和高危組血栓栓塞事件的Kaplan-Meier生存曲線

采用受試者工作特征（ROC）曲線對(duì)HCM Risk-CVA模型進(jìn)一步評(píng)價(jià)，該模型預(yù)測(cè)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的 ROC 曲 線 下 面 積 為 0.65（95%CI：0.54～0.76，P＜0.01），提示該模型對(duì)于HCM合并房顫發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測(cè)作用（圖2）。

圖2 HCM Risk-CVA模型預(yù)測(cè)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征（ROC）曲線

3 討論

本研究為目前國(guó)內(nèi)大樣本HCM合并房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)研究，平均隨訪（5.0±2.6）年，結(jié)果顯示，HCM合并房顫患者的血栓栓塞事件發(fā)生率及心血管死亡率均較高，并進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)HCM Risk-CVA模型可識(shí)別出血栓栓塞高?；颊?，對(duì)中國(guó)人群HCM合并房顫患者發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

房顫是HCM患者最常見(jiàn)的心律失常之一，研究顯示HCM患者房顫的發(fā)生率是普通人群的4～6倍[3，12]。既往研究及薈萃分析顯示，HCM合并房顫的患者預(yù)后更差， 血栓栓塞發(fā)生率更高[13，14]。HCM患者房顫的發(fā)生機(jī)制可能與左心室舒張功能不全、二尖瓣反流、心肌缺血及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等有關(guān)[15]。由于臨床癥狀無(wú)特異性，即刻心電圖檢查難以記錄到房顫發(fā)作，因此HCM患者首次發(fā)生房顫的時(shí)間很難確定[16]。既往研究顯示，25例（23.36%）患者在HCM確診之前記錄到房顫[3]，本研究中176例（49.4%）患者在HCM確診前記錄到房顫，高于既往研究，包括47.8%的患者以房顫為首發(fā)癥狀就診，因此臨床工作中有必要對(duì)初診房顫患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查進(jìn)一步明確有無(wú)HCM。

血栓栓塞事件引起高致殘率、高死亡率，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。既往多項(xiàng)研究探索了HCM患者中血栓栓塞發(fā)生情況。歐洲一項(xiàng)多中心研究顯示，平均隨訪6年，HCM患者5年和10年血栓栓塞事件累積發(fā)生率分別為2.9%和6.4%[6]，而HCM患者發(fā)生房顫后，其血栓栓塞發(fā)生率將大大增加。一項(xiàng)納入了109例患者的臨床研究顯示，HCM患者發(fā)生房顫以后，平均隨訪3.5年，未接受抗凝治療患者缺血性腦卒中發(fā)生率高達(dá)39%[3]。Rowin等[17]對(duì)304例HCM合并房顫患者隨訪4.8年，未接受抗凝治療患者血栓栓塞事件發(fā)生率為14%。本研究在較大樣本量中總結(jié)分析了中國(guó)人群HCM合并房顫患者的血栓栓塞發(fā)生率，平均隨訪5年，未接受抗凝藥物治療的患者血栓栓塞事件發(fā)生率為14.4%，年發(fā)生率為2.5%。

根據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）的HCM診斷與管理指南，HCM合并房顫的患者均應(yīng)接受長(zhǎng)期抗凝治療來(lái)降低血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。Rowin等[17]研究顯示，HCM合并房顫接受抗凝治療的患者血栓栓塞事件發(fā)生率顯著低于未接受抗凝治療的患者（2.0% vs 14.0%，P＜0.01）。Guttmann等[6]研究亦顯示抗凝藥物治療可以使HCM合并房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低54.8%。本研究中，接受抗凝治療的患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未接受抗凝治療的患者（0.0% vs 14.4%，P＜0.01）。但由于本研究中接受抗凝治療的患者較少，因此應(yīng)該謹(jǐn)慎解讀，同時(shí)需要更大樣本研究證實(shí)HCM合并房顫患者的抗凝療效。

既往多項(xiàng)研究顯示，房顫明顯增加HCM患者的心血管死亡率[3，13，14，18]。然而不同研究報(bào)道的HCM合并房顫患者的心血管死亡率有所差異，3%/年 ～6.9%/年不等[3，19]。Yashiro等[20]對(duì) 102 例 HCM合并房顫患者隨訪（12.1±7.3）年，22例（18%）患者發(fā)生了HCM相關(guān)的死亡。本研究在較大樣本中總結(jié)分析了中國(guó)人群中HCM合并房顫患者的心血管死亡率1.9%/年，約是HCM人群的2倍[4]。

CHA2DS2-VASc評(píng)分對(duì)于普通人群房顫發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值已得到證實(shí)[21]，然而對(duì)于HCM合并房顫患者發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值非常有限[17]。目前指南不建議應(yīng)用CHA2DS2-VASc評(píng)分預(yù)測(cè)HCM合并房顫患者發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。為定量評(píng)估HCM患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，2015年Guttmann等[6]在一項(xiàng)納入了4 817例患者的多中心回顧性研究中建立并驗(yàn)證了HCM Risk-CVA模型，該模型可具體計(jì)算HCM患者5年內(nèi)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，該研究亦證實(shí)CHA2DS2-VASc評(píng)分不能準(zhǔn)確地評(píng)估HCM合并房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。本研究根據(jù)HCM Risk-CVA模型計(jì)算結(jié)果將患者分為低-中危組及高危組，結(jié)果顯示隨訪期間高危組血栓栓塞實(shí)際發(fā)生率顯著高于低-中危組（P＜0.01）；此外，ROC曲線下面積為0.65（P＜0.01），均提示HCM Risk-CVA模型對(duì)中國(guó)人群HCM合并房顫發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)具有一定的預(yù)測(cè)作用。

本研究存在一定的局限性：?jiǎn)沃行?、非隨機(jī)觀察性研究，三級(jí)醫(yī)院高危患者多，存在一定的選擇偏倚。本研究中接受抗凝治療的患者較少，因此抗凝治療對(duì)HCM合并房顫患者的獲益需要進(jìn)一步研究。