張海洪

(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，北京 100191，zhanghh@pku.edu.cn)

“保護(hù)受試者合法權(quán)益”“對(duì)本機(jī)構(gòu)開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目進(jìn)行倫理審查”是倫理委員會(huì)的職責(zé)[1]。倫理審查和培訓(xùn)是倫理委員會(huì)履行其職責(zé)的主要途徑。獨(dú)立、客觀、公正既是倫理審查及其過程的根本要求，也是倫理審查質(zhì)量的重要表現(xiàn)。獨(dú)立性要求倫理委員會(huì)的審查過程和決定不受外界因素的干預(yù)；客觀性和公正性對(duì)倫理審查項(xiàng)目科學(xué)及社會(huì)價(jià)值判斷、研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)及實(shí)施計(jì)劃是否符合倫理基本準(zhǔn)則，是否符合我國《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(以下簡稱“辦法”)基本倫理原則等。倫理審查應(yīng)依據(jù)一定的標(biāo)準(zhǔn)，并恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用，準(zhǔn)確判斷涉及人的研究相關(guān)倫理問題，進(jìn)而得出審查決定。可見，達(dá)到倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(approval criteria)的相關(guān)要求是倫理委員會(huì)批準(zhǔn)一個(gè)涉及人的研究的根本依據(jù)。批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)作為倫理審查主要內(nèi)容和重點(diǎn)問題的高度凝練，其應(yīng)用貫穿倫理審查實(shí)踐的整個(gè)過程。因此，準(zhǔn)確理解并恰當(dāng)運(yùn)用倫理批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)是倫理委員會(huì)能力建設(shè)和質(zhì)量改進(jìn)的重中之重。

國內(nèi)現(xiàn)行的倫理審查法規(guī)提出了倫理委員會(huì)批準(zhǔn)研究項(xiàng)目的七個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)[2]。然而，以“辦法”為代表的國內(nèi)法規(guī)對(duì)于倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的概括非常泛化(general)，學(xué)界對(duì)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)解讀和應(yīng)用的探討也比較少?；诖?，為了更好地理解倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的法規(guī)要求，本文從“辦法”七個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的解讀入手，分析探討各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的倫理問題，并進(jìn)一步嘗試探討倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用過程中應(yīng)予以注意的事項(xiàng)，以期為倫理審查實(shí)踐提供一定的參考。

1 “辦法”七個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)解讀

2016年，《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》頒布并正式生效。“辦法”第二十三條提出了以下七個(gè)批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)[3]：①堅(jiān)持生命倫理的社會(huì)價(jià)值;②研究方案科學(xué);③公平選擇受試者;④合理的風(fēng)險(xiǎn)與受益比例;⑤知情同意書規(guī)范;⑥尊重受試者權(quán)利;⑦遵守科研誠信規(guī)范。此外，“辦法”第十八條和第二十條分別闡述了倫理審查應(yīng)遵循的倫理原則和重點(diǎn)審查內(nèi)容，盡管這些原則和重點(diǎn)審查內(nèi)容經(jīng)修正得到細(xì)化，更貼近倫理審查實(shí)踐[2]，然而，它們?nèi)灾饕獋?cè)重第②至⑥條標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)①和⑦兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵體現(xiàn)不足。

第一，該如何理解“生命倫理的社會(huì)價(jià)值”？筆者認(rèn)為，在倫理審查的語境中，對(duì)這條標(biāo)準(zhǔn)的理解至少涉及兩個(gè)方面，一是對(duì)“研究本身的社會(huì)價(jià)值”的考慮，二是關(guān)于如何平衡好“受試者個(gè)體/或(少數(shù))群體與社會(huì)公眾”的關(guān)系。前者與研究的科學(xué)性密切相關(guān)，后者則主要體現(xiàn)在研究相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)獲益的評(píng)估之中。涉及人的研究的價(jià)值包括社會(huì)價(jià)值(social value)、科學(xué)價(jià)值(scientific value)和臨床價(jià)值(clinical value)[3]。這些價(jià)值的存在是一個(gè)涉及人的研究可以得到倫理辯護(hù)的前提和基礎(chǔ)[4]。一個(gè)研究是否具有價(jià)值的主要判斷依據(jù)是其能否產(chǎn)生可普遍化(generalizable)的知識(shí)，且這些知識(shí)是否可以通過發(fā)表等途徑加以傳播(dissemination)。將研究的社會(huì)價(jià)值納入倫理考慮，不僅有助于優(yōu)化配置有限的科研資源，還能減少對(duì)受試者不必要的傷害和剝削[3]。研究的社會(huì)價(jià)值與其可能產(chǎn)生的信息(或新知識(shí))的重要性密切相關(guān)，換言之，即研究產(chǎn)生知識(shí)對(duì)于理解或干預(yù)重大的健康問題是否直接相關(guān)，或者這些知識(shí)能否為個(gè)體或公共健康作出貢獻(xiàn)[4]等。此外，對(duì)研究的社會(huì)價(jià)值的評(píng)估，還需要綜合考慮研究的可操作性、研究結(jié)果可能帶來的影響以及研究議程(research agenda)的優(yōu)先性設(shè)計(jì)(priority setting)等諸多細(xì)節(jié)。

第二，“研究方案科學(xué)”標(biāo)準(zhǔn)主要是對(duì)研究的科學(xué)有效性(scientific validity)提出要求。這首先要求研究有一個(gè)具體的科學(xué)問題和明確的研究目的。擬研究的科學(xué)問題本身要具有科學(xué)和社會(huì)價(jià)值(即創(chuàng)新性和重要性)，研究干預(yù)和方法的設(shè)計(jì)和選擇要致力于獲得可靠、有效的數(shù)據(jù)和信息，確保研究目的的實(shí)現(xiàn)。所有涉及人的研究都需要滿足研究的科學(xué)有效性[4]，這不僅是科學(xué)研究整體宏觀發(fā)展的需要，更是特定的研究能夠順利實(shí)施的保障。在倫理審查實(shí)踐中，一個(gè)常見的問題是“倫理委員會(huì)是否需要審查科學(xué)性問題？”這個(gè)問題背后的預(yù)設(shè)割裂了研究的科學(xué)有效性和倫理合理性二者之間的有機(jī)聯(lián)系，即，不科學(xué)的研究一定是不倫理的，而且，即使某些研究有一定的科學(xué)性，也并不意味著這個(gè)研究就是倫理的(例如，需要更加全面的考慮研究設(shè)計(jì)、方法、可能的風(fēng)險(xiǎn)等是否符合倫理要求)。此外，這個(gè)問題背后蘊(yùn)含的另一個(gè)顧慮是倫理委員會(huì)是否有能力審查科學(xué)性問題？這是倫理委員會(huì)能力建設(shè)無法回避的問題，原則上，倫理委員會(huì)有責(zé)任和義務(wù)確保委員勝任審查工作，不斷提升審查質(zhì)量。單獨(dú)的科學(xué)委員會(huì)進(jìn)行審查，或聘請(qǐng)獨(dú)立顧問等，是可行的矯正機(jī)制，但卻不應(yīng)是替代機(jī)制，即，倫理委員會(huì)應(yīng)承擔(dān)起審查研究科學(xué)合理性的責(zé)任，不能僅僅關(guān)注“倫理問題”。值得強(qiáng)調(diào)的是，倫理委員會(huì)對(duì)研究科學(xué)性的把握，應(yīng)該是綜合考慮其可操作性和倫理合理性等因素基礎(chǔ)上的科學(xué)有效，而不僅僅是追求科學(xué)上的完美設(shè)計(jì)。

第三，受試者的公平選擇是公正原則的體現(xiàn)?？茖W(xué)的研究設(shè)計(jì)需要有明確的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。理論上講，納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的制定首先要服務(wù)于科學(xué)的研究目的，即，受試人群的選擇應(yīng)基于研究擬解決的科學(xué)問題制定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，而不是該人群的其他特征，比如易于招募、依從性好、成本低廉等；另一方面，還得強(qiáng)調(diào)，不能因?yàn)槟承o關(guān)的特征將某些群體特意排除在研究之外，尤其是研究可能涉及的弱勢(shì)人群。此外，研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)獲益的分配需滿足公正原則的要求，這也要求公平地選擇受試者，即，在可預(yù)期的范圍內(nèi)，應(yīng)盡可能避免受試者承擔(dān)研究風(fēng)險(xiǎn)卻無法獲益的情形。

第四，風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估一直是倫理審查的重點(diǎn)內(nèi)容。該條標(biāo)準(zhǔn)包括三個(gè)維度：①研究可能涉及的風(fēng)險(xiǎn);②預(yù)期的獲益;③風(fēng)險(xiǎn)獲益比例。風(fēng)險(xiǎn)(risk)主要是指傷害(harm)發(fā)生的可能性，風(fēng)險(xiǎn)的高低主要是指傷害發(fā)生的可能性(概率)及其嚴(yán)重程度(數(shù)量值)。獲益(benefit)主要是指對(duì)受試者健康或福利的積極影響。風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估主要關(guān)注的是傷害與預(yù)期獲益的發(fā)生概率以及嚴(yán)重程度[5]。準(zhǔn)確的識(shí)別研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)和獲益是合理評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益的首要前提。合理的風(fēng)險(xiǎn)獲益比要求受試者所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于研究預(yù)期的獲益可以從倫理上得到辯護(hù)。在此，有必要明確：研究本身的不確定性決定了任何研究都會(huì)存在風(fēng)險(xiǎn)，合理的研究設(shè)計(jì)和有效的倫理審查的重點(diǎn)在于盡可能最小化(minimize)研究涉及的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免不必要的風(fēng)險(xiǎn)(unnecessary risk)。研究預(yù)期的獲益，包括受試者可能的直接獲益以及研究產(chǎn)生的知識(shí)對(duì)于將來的人群或社會(huì)可能的貢獻(xiàn)(間接獲益)。在滿足特定條件的前提下(例如研究不大于最小風(fēng)險(xiǎn)，等)，一個(gè)倫理的研究要求受試者必須要有直接獲益，然而一個(gè)底線的標(biāo)準(zhǔn)是，盡管研究的主要目的是獲取知識(shí)，但這一目的不能凌駕于受試者的權(quán)利和利益之上[6]。此外，值得強(qiáng)調(diào)的是，隨著涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的廣泛開展，風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)涵和外延都在迅速發(fā)展。相比于常見的生理、心理風(fēng)險(xiǎn)，隱私和信息安全風(fēng)險(xiǎn)、社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)等都正在得到越來越多的關(guān)注；同時(shí)，很多風(fēng)險(xiǎn)也超越了個(gè)體層面發(fā)展成為群體(group)風(fēng)險(xiǎn)，例如歧視、污名化等，這些都要求研究者和倫理委員會(huì)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和管理有更加敏銳的問題意識(shí)，采取更加審慎的態(tài)度。

第五，知情同意是尊重受試者自主性、保護(hù)受試者知情權(quán)的重要體現(xiàn)?！稗k法”將“知情同意書規(guī)范”作為批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)倫理委員會(huì)要重點(diǎn)審查知情同意書提供的信息是否完整、知情同意過程是否合規(guī)恰當(dāng)[1]。知情同意包括充分的信息告知，用易于理解的語言或形式表達(dá)這些信息以及自愿的決定三個(gè)基本要素[5]。對(duì)知情同意書的審查，除了關(guān)注知情同意書提供的信息是否完整充分(包括研究步驟、目的、風(fēng)險(xiǎn)與受益、可替代操作、隨時(shí)咨詢以及退出研究的權(quán)利、抱怨的權(quán)利等)之外，還需關(guān)注信息的表達(dá)方式，語言是否通俗易懂，是否符合潛在受試人群的特點(diǎn)。必須強(qiáng)調(diào)，知情同意書規(guī)范并不等同于知情同意過程規(guī)范。知情同意書展現(xiàn)的主要是知情信息，而知情同意本身是一個(gè)過程，研究者需在研究方案中明確描述知情同意過程相關(guān)設(shè)計(jì)，包括：①負(fù)責(zé)獲取知情同意的人員及其培訓(xùn)要求;②如何接觸潛在的受試者群體;③計(jì)劃獲得知情同意的時(shí)間、地點(diǎn);④確保潛在受試者準(zhǔn)確理解相關(guān)信息的措施;⑤是否涉及后續(xù)動(dòng)態(tài)知情,等。對(duì)于涉及弱勢(shì)人群的研究，還需要采取特別的保護(hù)措施，避免受試者受到外部脅迫(coercion)和不當(dāng)誘惑(undue influence)的影響。另一方面，盡管知情同意是開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究的常規(guī)要求，但是，在滿足一定條件的前提下，某些特定的研究可以考慮知情同意的豁免(waiver)。知情同意豁免包括兩種情形，一種是保留知情過程，免除簽字；另一種是免除知情同意過程和簽字。兩種知情同意的豁免，均需倫理委員會(huì)進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。關(guān)于知情同意豁免的相關(guān)規(guī)定，“辦法”第三十九條曾提出兩點(diǎn)框架性要求，但該議題仍有待進(jìn)一步深入研究和細(xì)化。

第六，針對(duì)“尊重受試者權(quán)利”這一標(biāo)準(zhǔn)，“辦法”強(qiáng)調(diào)倫理審查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是否明確告知了受試者其享有的權(quán)益；在知情同意書的內(nèi)容中應(yīng)包括受試者的權(quán)利條款，“包括自愿參加和隨時(shí)退出、知情、同意或不同意、保密、補(bǔ)償、受損害時(shí)獲得免費(fèi)治療和賠償、新信息的獲取、新版本知情同意書的再次簽署、獲得知情同意書等”[1]。尊重受試者的權(quán)利包括尊重受試者的自主權(quán)、保護(hù)受試者的安全和福利等合法權(quán)益。這一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)“研究的責(zé)任”提出了要求，包括但不限于:①在研究全過程中積極提供相關(guān)醫(yī)療照護(hù)，保護(hù)受試者安全的責(zé)任；②及時(shí)告知受試者相關(guān)信息，尤其是涉及其參與意愿的風(fēng)險(xiǎn)信息的責(zé)任；③根據(jù)研究進(jìn)展，及時(shí)更新或修訂研究方案;④必要時(shí)，根據(jù)專業(yè)評(píng)估，暫?；蚪K止研究的責(zé)任。

第七，遵守科研誠信規(guī)范是對(duì)研究者提出的一個(gè)重要的底線要求。倫理審查的本質(zhì)是信任(trust)基礎(chǔ)上的確證(verify)，倫理審查的工作機(jī)制也主要是對(duì)研究者提供的書面材料進(jìn)行審查。由此，“科研誠信規(guī)范”標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)研究者有責(zé)任和義務(wù)及時(shí)、如實(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問題，并確保所有提交材料的真實(shí)性。以方案違背為例，原則上，研究者需按照倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)的研究方案實(shí)施，如果在具體實(shí)施過程中出現(xiàn)了偏離方案的情況，研究者一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)在第一時(shí)間分析出現(xiàn)偏離的原因，明確判斷是研究實(shí)施存在問題，還是原批準(zhǔn)方案設(shè)計(jì)存在的問題？如果是前者，則需要采取整改措施；若是后者，則可以考慮根據(jù)實(shí)際情況提出方案修訂，無論哪種情況，研究者都應(yīng)在發(fā)現(xiàn)問題后及時(shí)采取措施，保證受試者的安全，并如實(shí)向倫理委員會(huì)提交“方案違背報(bào)告”及其他相應(yīng)申請(qǐng)(例如提出方案修訂申請(qǐng)等)。

2 對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充

以上，筆者嘗試對(duì)“辦法”提出的七個(gè)倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了解讀，這些標(biāo)準(zhǔn)勾勒了一個(gè)倫理的涉及人的研究應(yīng)滿足的基本條件，對(duì)倫理審查有著重要的指導(dǎo)意義。盡管如此，這樣一套標(biāo)準(zhǔn)體系仍然有進(jìn)一步的提升空間。2010年，《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》發(fā)布，提出了“批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)”[7]，其中，“對(duì)預(yù)期的試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制管理措施”“如有需要，試驗(yàn)方案應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計(jì)劃，以保證受試者的安全；保護(hù)受試者的隱私和保證數(shù)據(jù)的保密性；涉及弱勢(shì)群體的研究，具有相應(yīng)的特殊保護(hù)措施”等標(biāo)準(zhǔn)不僅僅適用于藥物臨床試驗(yàn)，也適用于所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究。如果說風(fēng)險(xiǎn)控制措施的相關(guān)要求已經(jīng)涵蓋在“合理的風(fēng)險(xiǎn)與受益比例”這一標(biāo)準(zhǔn)之下，“數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃”“隱私和數(shù)據(jù)保密”以及“弱勢(shì)人群保護(hù)”則需要倫理委員會(huì)在倫理審查實(shí)踐中納入更加全面的考慮。不難發(fā)現(xiàn)，各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之間是有機(jī)聯(lián)系的，它們相互關(guān)聯(lián)，互相補(bǔ)充。由此，倫理委員會(huì)需要在準(zhǔn)確和全面解讀各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，恰當(dāng)?shù)匕盐蘸蛻?yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)，確保倫理審查的質(zhì)量和一致性。

3 倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用相關(guān)的反思與探討

理論上，使用同一套批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)?shù)贸鲆恢碌膶彶榻Y(jié)論。然而，在實(shí)踐中，往往很有可能得出不一致的觀點(diǎn)或結(jié)論。為了避免這種不一致性，倫理委員會(huì)需要制定明確的書面政策或操作規(guī)程對(duì)批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行細(xì)化和規(guī)范；同時(shí)，倫理委員提出的問題或關(guān)切(concerns)應(yīng)盡可能對(duì)應(yīng)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，并說明相應(yīng)的理由或依據(jù)。對(duì)于倫理委員會(huì)內(nèi)部有爭議的問題，應(yīng)著重考慮這個(gè)問題是否與批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，即，這個(gè)問題本身是否影響某個(gè)特定的研究獲得批準(zhǔn)[8]。對(duì)于本身屬于委員個(gè)人之間不同意見且不影響審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的問題，原則上不應(yīng)影響倫理委員會(huì)的審查決定。

此外，如前所述，隨著涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究不斷發(fā)展，倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)也不是一成不變的。隨著倫理審查在全球范圍內(nèi)的迅速發(fā)展，了解不同國家和地區(qū)對(duì)于倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的要求及其界定，對(duì)于不斷完善適合國情的倫理審查批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)有著重要的啟發(fā)意義。這不僅要求我們有更高的視野和更開放的心態(tài)，同時(shí)也是需要持續(xù)努力，不斷提升倫理委員會(huì)的制度和能力建設(shè)。