孫蘭 華毛 拉周措毛 李楊

肺淋巴管平滑肌瘤?。╬ulmonary lymphangioleio mymatosis，PLAM/LAM）是一種罕見的肺部彌漫性疾病。Enterline 和Roberts 在1955年首次報道，并由Cornog 和Enterline 于1966年正式將其命名為肺淋巴管平滑肌瘤病，而我國在1986年首次報道該病，全世界每年約新增100 例，隨著CT 的廣泛應(yīng)用，有關(guān)本病的報道也逐漸增多。我國2015年的一項回顧性研究表明，LAM 通常發(fā)生在女性（99.2%）群體中，最常見的臨床表現(xiàn)是呼吸困難（94.6%），最常見的肺外表現(xiàn)為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（52.1%），最常見的胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺彌漫性分布多個大小不等的薄壁囊性陰影（93.8%），最常見的肺活檢方法為支氣管鏡活檢（41%）。在肺功能不全患者中，阻塞性通氣功能障礙和彌散功能障礙的發(fā)生率分別為65.1%和38.4%。目前LAM 缺乏有效的內(nèi)科治療手段，肺移植可能是治愈該病的唯一方法[1]。

1 臨床資料

患者，女，53歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘20年，加重20 天”于2017年12月6日入住我科。患者20年前因反復(fù)受涼、感冒后出現(xiàn)咳嗽，咳少量白色泡沫樣痰，于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院抗感染治療后癥狀緩解。6年前患者受涼后漸出現(xiàn)氣喘，癥狀緩解期自覺聞及喉間喘鳴音。2年前患者咳嗽、氣喘癥狀加重，伴活動耐量降低，平地步行不足100m 即感胸悶、氣短明顯，于市級醫(yī)院就診，診斷為“慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘”，給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑吸入治療，癥狀無明顯緩解。20d 前患者受涼后胸悶、氣喘明顯加重，不能自行穿衣，夜間可平臥，咳少量白痰，遂收住我科。入院查體：口唇略發(fā)紺，桶狀胸，叩診雙肺呈過清音，肺下界下移，聽診雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音及哮鳴音。心、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體均正常。外院胸片提示：兩肺野透亮度增強，兩肺可見多發(fā)類圓形透亮區(qū)，兩肺紋理增多。門診肺功能提示：FEV1/FVC 57.89%，F(xiàn)EV1 占預(yù)計值51.4%，F(xiàn)VC 占預(yù)計值75.5%，RV/TLC 50.82%，TLCO SB 占預(yù)計值73%，中重度阻塞性通氣功能障礙，殘氣/肺總量中度增高，彌散功能正常。支氣管舒張試驗陰性。

入院后查血氣分析：pH 7.40，PaO255mmHg，PaCO242mmHg，SaO288%。雌二醇5.00pg/ml。血常規(guī)、血生化、尿便常規(guī)等均未見明顯異常。胸部高分辨CT 可見雙肺彌漫性分布大小不一的囊性透亮區(qū)，直徑最大約6.90cm，囊性病灶周邊可見血管貼邊影，囊性病灶間肺組織正常，見圖1、2。入院后予以多索茶堿舒張支氣管對癥治療，但患者胸悶、氣短癥狀無明顯緩解，且進行性加重，查體見右側(cè)胸廓飽滿，右側(cè)肩胛下線第9 肋以下叩診濁音，呼吸音消失，胸腔彩超提示右側(cè)胸腔積液，行右側(cè)胸腔穿刺術(shù)，胸腔積液化驗：外觀為乳白色，比重1.015，pH 7.50，白蛋白50g/L，細(xì)胞數(shù)100×106/L，以淋巴細(xì)胞為主，甘油三酯2.94mmol/L，膽固醇1.2mmol/L。綜合分析，患者于育齡期發(fā)病，以活動呼吸困難為主要表現(xiàn)，胸部高分辨CT 可見雙肺彌漫分布大小不一的囊性透亮區(qū)，周邊可見血管貼邊影，病變之間肺組織正常，胸腔積液為乳糜胸，肺功能提示阻塞性通氣功能障礙，血氣分析提示低氧血癥，故該患者診斷為LAM。但該患者因經(jīng)濟原因未行肺活檢等以進一步證實，僅予以舒張支氣管對癥治療，目前仍在隨訪中。

圖1 胸部高分辨CT 冠狀位成像

圖2 胸部高分辨CT

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機制 目前該病病因尚未十分明確，目前認(rèn)為有以下幾種發(fā)病機制。

2.1.1 TSC 基因突變 LAM 的發(fā)病與結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）密切相關(guān)。TSC 是一種常染色體顯性遺傳性疾病，可累及多個系統(tǒng)，是由于TSC1、TSC2 基因突變所致，特征為面部皮脂腺瘤、智能減退、癲癇發(fā)作[2]。散發(fā)型肺淋巴管肌瘤?。⊿-LAM）、結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)型（TSC-LAM）的發(fā)病分別與TSC2、TSC1 基因突變有關(guān)[2，3]，兩者均為抑癌基因，其編碼的TSC1 與TSC2蛋白結(jié)合成功能性復(fù)合物從而對下游信號發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。LAM 患者由于TSC1 或TSC2 基因突變導(dǎo)致所編碼的蛋白功能缺陷，從而引起哺乳類西羅莫司靶蛋白激酶mTOR 通路持續(xù)活化；另一方面，TSC2基因突變后，其抑制mTOR 復(fù)合物2（mTORC2）的程度降低，下游Rho-鳥苷三磷酸酶（Rho-GTPases）活性提高，最終促進細(xì)胞的增殖、分化和粘附，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞不適當(dāng)?shù)脑鲋?、遷移和侵入[4]。

2.1.2 雌激素 絕大多數(shù)LAM 患者為育齡期婦女，妊娠、月經(jīng)、使用雌激素或避孕藥時其癥狀會加重，提示雌激素可能在LAM 的發(fā)病中起重要作用。已被證實LAM 組織中雌、孕激素受體陽性，而且在體外和動物實驗中，雌激素可促進TSC 缺乏的平滑肌細(xì)胞增殖[5，6]。

2.1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs） MMPs 可促進膠原蛋白、蛋白多糖、彈性纖維等細(xì)胞外基質(zhì)成分降解。LAM 的典型影像學(xué)特點是雙肺廣泛的囊性透亮區(qū)，而有研究發(fā)現(xiàn)LAM 患者血清MMP-9、MMP-2 明顯高于正常人，其天然拮抗劑TIMP-1 明顯低于正常人，表明MMPs 及其拮抗劑的表達(dá)失衡可能參與LAM 的發(fā)生[5]。

2.1.4 淋巴系統(tǒng) LAM 常累及淋巴管系統(tǒng)，LAM 組織中富含淋巴管。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF-D）是一種淋巴管生長因子，LAM 患者血清的VEGF-D水平顯著高于健康人，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.2 臨床表現(xiàn) LAM 最常見的表現(xiàn)為活動后呼吸困難、反復(fù)發(fā)生自發(fā)性氣胸、咳嗽、血痰、胸痛和乳糜胸腹水等。早期癥狀不明顯，50%的患者以自發(fā)性氣胸為首發(fā)癥狀，80%的患者在疾病發(fā)展過程中發(fā)生氣胸，常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性、雙側(cè)性，其中TSC-LAM 患者自發(fā)性氣胸的發(fā)生率約為47%，S-LAM 患者自發(fā)性氣胸的發(fā)生率高達(dá)57%[7]；呼吸困難進行性加重，TSC-LAM、S-LAM 患者呼吸困難的發(fā)生率均約為70%[8]。TSC-LAM 患者中90%以上合并有腹腔、盆腔血管平滑肌脂肪瘤，而S-LAM 患者上述疾病的發(fā)生率相對較低，為30%～40%[8，9]。同時，TSC-LAM 患者還伴有TSC 的皮損表現(xiàn)，如面部皮脂腺瘤、腰骶部鯊魚皮斑、甲床下纖維瘤等[8]，常見肺外表現(xiàn)主要有淋巴結(jié)腫大、腹部腫塊所致的相應(yīng)癥狀，以及腎臟血管平滑肌脂肪瘤所致的血尿等。

2.3 輔助檢查

2.3.1 影像學(xué)檢查 早期胸部X 片可無異常表現(xiàn)；晚期表現(xiàn)為兩肺彌漫性網(wǎng)狀影、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、囊性變及肺氣腫。胸部HRCT 早期即可出現(xiàn)特征性改變—彌漫性分布大小不一的薄壁囊性氣腔，大多數(shù)囊壁＜2mm，周圍肺組織正常，囊腔直徑從幾毫米到幾厘米不等，血管影位于囊狀影邊緣；少數(shù)患者可見少許小葉間隔光滑性增厚或肺內(nèi)密度增高影（包括肺實變影和毛玻璃影），還可見縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大；晚期CT 顯示呈雙肺彌漫性間質(zhì)纖維化及蜂窩肺改變，小囊泡融合成大囊泡。大約60%的S-LAM和90%的TSC-LAM 患者合并腎臟血管平滑肌脂肪瘤，腹部CT 可見腎臟實質(zhì)性腫塊，常呈多發(fā)性及雙側(cè)性，大小不一，可見后腹膜、盆腔淋巴結(jié)腫大，淋巴管造影可呈現(xiàn)充盈異常和淋巴結(jié)內(nèi)囊性改變。

2.3.2 VEGF-D 檢測 VEGF-D 被稱為淋巴管生長因子，可結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表面受體VEGFR-3/Flt-4，調(diào)節(jié)血管和淋巴管的生理功能，LAM 患者血清VEGF-D 異常升高，當(dāng)其＞800pg/ml 時有助于診斷S-LAM。

2.3.3 組織活檢病理學(xué)檢查 可通過開胸肺活檢、經(jīng)胸腔鏡肺活檢或經(jīng)支氣管鏡肺活檢取得肺組織標(biāo)本。病理改變可分為兩種類型：一種是囊性改變?yōu)橹餍停硪环N是未成熟平滑肌增生型，免疫組化顯示病變組織肌動蛋白、肌纖維蛋白陽性，并有LAM特征性改變單克隆抗體、HMB45 陽性。大部分LAM 細(xì)胞有雌激素或孕激素受體表達(dá)。

2.4 診斷和鑒別診斷

2.4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2016年ATS/JRS 制定的淋巴管肌瘤病指南指出：若患者高分辨率CT（HRCT）有LAM 特征，并具備≥1 項以下特征，便可確診LAM[10]：①有TSC；②有腎血管平滑肌脂肪瘤；③血清VEGF-D ≥800pg/ml；④生化證實液體（胸水或腹水）為乳糜狀滲出液；⑤有淋巴管平滑肌瘤（淋巴管肌瘤）；⑥滲出液或淋巴結(jié)細(xì)胞學(xué)檢查確定為LAM 細(xì)胞或LAM 細(xì)胞簇；⑦肺活檢、腹膜后或盆腔腫塊的組織病理學(xué)證實為LAM。在某些情況下，無癥狀的典型臨床表現(xiàn)患者以及HRCT 顯示輕度囊性改變，此時依據(jù)HRCT 可得出LAM 的可能性診斷。

2.4.2 鑒別診斷 LAM 臨床表現(xiàn)為呼吸困難時，需與支氣管哮喘、COPD、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥相鑒別；臨床表現(xiàn)為自發(fā)性氣胸者，需與特發(fā)性氣胸相鑒別；肺部CT 表現(xiàn)為彌漫性囊性病變時，需與肺朗格漢斯細(xì)胞增多癥、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎、肺氣腫、結(jié)締組織相關(guān)性疾病等相鑒別。

2.5 并發(fā)癥 LAM 常并發(fā)自發(fā)性氣胸、乳糜性胸腹水；晚期可出現(xiàn)肺心病和呼吸衰竭。

2.6 治療

2.6.1 對癥治療 氣道阻塞者吸入支氣管舒張劑可改善氣短癥狀，發(fā)生氣胸、胸腔積液時給予相應(yīng)的抽氣、抽液治療或胸腔切開閉式引流；反復(fù)發(fā)生氣胸或胸腔積液不能控制者，有必要行胸腔鏡下胸膜固定術(shù)，但胸膜固定術(shù)有可能增加肺移植時手術(shù)難度，以及圍術(shù)期發(fā)生出血的風(fēng)險；乳糜胸腹水者建議低脂或無脂飲食。

2.6.2 mTOR 抑制劑 mTOR 通路的異?；罨荓AM的發(fā)病機制之一，因此mTOR 抑制劑可以治療LAM，主要有西羅莫司和依維莫司。有研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司可以使腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）體積縮小、穩(wěn)定或改善肺功能，且對乳糜性積液有較好療效，其不良反應(yīng)主要有腹瀉、胃炎、感染、AML 出血、口腔潰瘍、高脂血癥、周圍性水腫、痤瘡樣皮疹等[10]。西羅莫司治療LAM 的療效確定，且已得到美國和日本國家藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，然而對治療劑量、患者選擇、藥物選擇、治療時機和療程等均需要更多的研究。McCormack 等[11]的一項國際多中心隨機雙盲的臨床試驗（MILES）研究結(jié)果顯示西羅莫司維持血液濃度的劑量為5～15ng/ml。近期也有回顧性研究表明，低劑量西羅莫司（血液濃度＜5ng/ml）也能穩(wěn)定FEV1、提高肺活量，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生[12]。2016年ATS/JRS 淋巴管肌瘤指南建議[10]：對于肺功能異?；蚍喂δ軔夯腖AM 患者，推薦西羅莫司治療（強推薦）；對于伴有癥狀的乳糜性積液的LAM 患者，建議先給予西羅莫司治療，再考慮侵入性治療，如間斷性胸腔穿刺引流和留置胸腔引流管引流（有條件推薦）。2.6.3 肺移植 肺移植術(shù)被認(rèn)為是治療LAM 最有希望的手段，已經(jīng)成功地應(yīng)用于晚期患者，有單肺及雙肺移植，肺移植后1年生存率高達(dá)90%，生存期約67 個月[13]。但也有報道移植成功的供體肺臟也發(fā)生了LAM 的改變。

雖然mTOR 抑制劑可用于治療LAM，但不推薦在肺移植前后的一段時間內(nèi)使用mTOR 抑制劑，因為其影響肺移植術(shù)后支氣管吻合口的愈合，所以對于肺移植后患者，可在支氣管鏡下觀察支氣管吻合口愈合情況，在愈合良好后再考慮使用mTOR 抑制劑。肺移植等待供體需要很長時間，在此期間，如果不使用mTOR 抑制劑，LAM 患者可能因呼吸功能迅速惡化而失去手術(shù)機會甚至死亡，在此期間mTOR 抑制劑的使用還有待進一步研究。但有學(xué)者指出，在權(quán)衡收益風(fēng)險比的情況下，可使用代謝較快的依維莫司來治療LAM，使血藥濃度維持在一個相對較低的水平（3～8ng/ml）[14]。

2.6.4 其他 2016年ATS/JRS 淋巴管肌瘤指南[10]不推薦MMPs 抑制劑、抗雌激素治療LAM，他汀類藥物、芳香化酶抑制劑、奧曲肽、COX 抑制劑、尼達(dá)尼布等藥物仍處于臨床試驗階段[14]。

2.7 預(yù)后 LAM 預(yù)后較差。近年來隨著對疾病的認(rèn)識及mTOR抑制劑應(yīng)用于本病，其預(yù)后有較大改善，近年報道的生存時間較前明顯延長，在非肺移植患者中10年生存期為86%，從癥狀出現(xiàn)后平均生存期為29年[14]。

LAM 較為少見，臨床醫(yī)師對此病認(rèn)識不足，故經(jīng)常誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對此類罕見病的認(rèn)識，對于育齡期女性反復(fù)出現(xiàn)呼吸困難、氣胸、胸腔積液甚至咯血等表現(xiàn)時需考慮LAM 的可能，應(yīng)盡早完善胸部高分辨CT 檢查甚至肺活檢。