宋萍 王小榮 黎一頁(yè) 林薇薇 朱雪飛 孟志斌

中圖分類號(hào) R453 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）16-2274-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.22

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松對(duì)比玻璃酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）的療效，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、百度學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松（觀察組）對(duì)比玻璃酸鈉（對(duì)照組）治療KOA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料后采用Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入24項(xiàng)RCT，共計(jì)2 929例患者。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率[OR=5.33，95%CI（3.85，7.38），P<0.000 01]、美國(guó)特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評(píng)分[SMD=1.63，95%CI（1.32，1.93），P<0.000 01]、膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分[SMD=1.22，95%CI（0.84，1.59），P<0.000 01]均顯著高于對(duì)照組，視覺(jué)模擬評(píng)分[SMD=-1.44，95%CI（-1.76，-1.11），P<0.000 01]顯著低于對(duì)照組。結(jié)論：玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療KOA的療效顯著優(yōu)于單用玻璃酸鈉，且能顯著改善膝關(guān)節(jié)功能。

關(guān)鍵詞 玻璃酸鈉;復(fù)方倍他米松;膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎;療效;Meta分析

Meta-analysis of the Therapeutic Efficacy of Sodium Hyaluronate Combined with Compound Betame- thasone versus Sodium Hyaluronate in the Treatment of Knee Osteoarthritis

SONG Ping，WANG Xiaorong，LI Yiye，LIN Weiwei，ZHU Xuefei，MENG Zhibin（Dept. of Traumatology， the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College， Haikou 570102， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of sodium hyaluronate combined with Compound betamethasone versus sodium hyaluronate in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Randomized controlled clinical trials （RCTs） about sodium hyaluronate combined with Compound betamethasone （observation group） versus sodium hyaluronate （control group） in the treatment of KOA were collected from Cochrane Library， PubMed， Embase， Web of Science， CNKI， Wanfang database and Baidu academics database， etc. By literature screening， data extraction and quality evaluation of included literatures with Jadad scale， Meta-analysis was carried out by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： Totally 24 RCTs were included， involving 2 929 patients. Meta-analysis showed that total response rate [OR=5.33， 95%CI（3.85， 7.38）， P<0.000 01]， knee joint score of American Special Surgical Hospital [SMD=1.63， 95%CI（1.32， 1.93）， P<0.000 01]， knee function score [SMD=1.22， 95%CI（0.84， 1.59）， P<0.000 01] of the observation group were significantly higher than those of the control group; visual analogue score was significantly lower than that of control group [SMD=-1.44， 95%CI（-1.76，-1.11）， P<0.000 01]. ?CONCLUSIONS： In the treatment of KOA， therapeutic efficacy of sodium hyaluronate combined with Compound betamethasone is significantly better than sodium hyaluronate， and it can significantly improve knee function.

KEYWORDS ? Sodium hyaluronate; Compound betamethasone; Knee osteoarthritis; Therapeutic efficacy; Meta-analysis

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee osteoarthritis，KOA）是一種常見(jiàn)的膝關(guān)節(jié)疾病，多見(jiàn)于中老年人群，其發(fā)病率及致殘率均較高[1-2]。目前對(duì)于KOA的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要方法有物理療法、藥物治療及手術(shù)治療。玻璃酸鈉，又稱為透明質(zhì)酸鈉，是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖組成雙糖單位聚合而成的一種黏多糖，其是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，也是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的成分之一[3-4]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射外源性玻璃酸鈉除具有潤(rùn)滑的作用外，還可在減少組織間摩擦的同時(shí)發(fā)揮彈性作用，以緩沖應(yīng)力對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的損傷，補(bǔ)充內(nèi)源性關(guān)節(jié)液[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，單用玻璃酸鈉治療KOA的療效較好[6-8]。但也有研究認(rèn)為，玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療KOA的療效較好[9-12]。因此對(duì)于玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松對(duì)比單用玻璃酸鈉治療KOA的療效尚存在爭(zhēng)議[13-15]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松對(duì)比單用玻璃酸鈉治療KOA的有效性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 已確診的KOA患者。患者性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉;觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方倍他米松。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率;②視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）;③美國(guó)特種外科醫(yī)院膝關(guān)節(jié)評(píng)分（HSS）;④膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分（Lysholm）。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——顯效：膝關(guān)節(jié)基本無(wú)腫脹、疼痛，能正常活動(dòng);有效：膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛明顯改善，略受影響，但能正?；顒?dòng);無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[1]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。VAS評(píng)分范圍為0～10分，0分表示無(wú)痛，10分表示劇痛[3]。HSS評(píng)分、Lysholm評(píng)分范圍均為0～100分，評(píng)分越高表示膝關(guān)節(jié)功能越好[4-5]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①缺少對(duì)照組的文獻(xiàn);②數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重錯(cuò)誤的文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④Jadad量表評(píng)分低于3分的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrance 圖書館、PubMed、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、百度學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“透明質(zhì)酸鈉”“玻璃酸鈉”“復(fù)方倍他米松”“得寶松”“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”“隨機(jī)對(duì)照”;英文檢索詞為“Sodium hyalurate”“hyalu- ronic acid”“Compound betamethasone”“Betamethasone”“Knee osteoarthritis”“Randomized controlled”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年12月。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則由第3位評(píng)價(jià)者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、年齡、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)序列（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、分配隱藏（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、盲法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、失訪與退出（描述1分，未描述0分）;0～3分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05或I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)868篇，包括中文文獻(xiàn)804篇、英文文獻(xiàn)64篇。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，閱讀文題與摘要，并進(jìn)一步閱讀全文，最終納入24篇文獻(xiàn)[1-5，9-11，13-14，16-29]，共計(jì)2 929例患者，其中觀察組1 471例，對(duì)照組1 458例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1;納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有研究[1-5，9-11，13-14，16-29]均為RCT，均描述了采用隨機(jī)分組方法，其中13項(xiàng)研究[1，3-4，9，11，13，16-18，23，26，28-29]隨機(jī)方法合理;2項(xiàng)研究[5，9]實(shí)施了盲法;1項(xiàng)研究[26]報(bào)道了失訪與退出情況;所有研究均描述分配隱藏。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 16項(xiàng)研究[1-5，14，16-18，21-25，27-28]報(bào)道了總有效率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.33，95%CI（3.85，7.38），P<0.000 01]。

2.3.2 VAS評(píng)分 14項(xiàng)研究[2-5，9-10，13，18-20，22，26，28-29]報(bào)道了VAS評(píng)分，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.44，95%CI（-1.76，-1.11），P<0.000 01]。

2.3.3 HSS評(píng)分 3項(xiàng)研究[1，3-4]報(bào)道了HSS評(píng)分，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者HSS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.63，95%CI（1.32，1.93），P<0.000 01]。

2.3.4 Lysholm評(píng)分 10項(xiàng)研究[2，5，9，11，13，16-17，19，22，24] 報(bào)道了Lysholm評(píng)分，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者Lysholm評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.22，95%CI（0.84，1.59），P<0.000 01 ]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖6。由圖6可知，倒漏斗圖形分布基本對(duì)稱，各研究散點(diǎn)均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

KOA是一種中老年常見(jiàn)病、多發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形及功能障礙等。有研究認(rèn)為，KOA引起的慢性進(jìn)行性殘疾、關(guān)節(jié)骨退變與遺傳、代謝、環(huán)境、基因等多種因素有關(guān)[1]，其主要病理變化為關(guān)節(jié)軟骨的退行性改變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生[9]。

玻璃酸鈉為軟骨基質(zhì)和關(guān)節(jié)滑液的重要成分，主要由滑膜細(xì)胞分泌，具有增強(qiáng)關(guān)節(jié)液的潤(rùn)滑功能及黏稠性、促進(jìn)軟骨再生與愈合、改善關(guān)節(jié)滑液的炎癥反應(yīng)、減輕組織間摩擦及營(yíng)養(yǎng)軟骨、抑制疼痛、延緩病情進(jìn)展等作用[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生KOA時(shí)，滑膜分泌玻璃酸鈉的功能顯著下降，滑液中玻璃酸鈉的濃度明顯降低，從而導(dǎo)致滑液的潤(rùn)滑作用、關(guān)節(jié)機(jī)械應(yīng)力承載等功能顯著下降，致使關(guān)節(jié)軟骨受到力學(xué)損傷及破壞，繼而誘發(fā)骨贅形成，逐漸由進(jìn)展期骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)展為終末期骨性關(guān)節(jié)炎[11]。而外源性玻璃酸鈉具有可靠的生物相容性，能在體內(nèi)完成代謝，且具有無(wú)趨化、無(wú)毒、安全性高、不良事件發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，是一種理想的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生物制劑[12] 。

復(fù)方倍他米松是一種糖皮質(zhì)激素，由具有微溶性質(zhì)的二丙酸倍他米松和高溶解性質(zhì)的倍他米松磷酸鈉組成，能顯著抑制各種致炎因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，如水腫、滲出、毛細(xì)管舒張等，具有較好的抗炎作用[13]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射該制劑后，可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定發(fā)揮抗炎、緩解水腫、避免關(guān)節(jié)腔類局部粘連等作用，還可降低因局部穿刺引起的潛在感染風(fēng)險(xiǎn)[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率、HSS評(píng)分、Lysholm評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，VAS評(píng)分顯著低于對(duì)照組。這表明，玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療KOA的療效顯著優(yōu)于單用玻璃酸鈉，且能顯著改善膝關(guān)節(jié)功能。

本研究的局限性為：（1）部分文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法及是否為雙盲試驗(yàn);（2）納入研究的樣本量較小。故此結(jié)論有待大樣本、多中心、高質(zhì)量RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2019-03-25 修回日期：2019-06-20）

（編輯：陳 宏）