王府 陳瑩璐 張亮

中圖分類號 R614;R971 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）16-2297-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.16.27

摘 要 目的：為右美托咪定（DEX）在區(qū)域麻醉中的臨床科學研究提供參考。方法：以“右美托咪定”“佐劑”“蛛網(wǎng)膜下腔麻醉”“硬膜外麻醉”“區(qū)域麻醉”“神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯”“局麻”“Dexmedetomidine”“Adjuvant”“Spinal anesthesia”“Epidural anesthesia”“Regional anesthesia”“Nerve block”“Local anesthesia”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年1月-2019年2月發(fā)表的相關(guān)文獻，對神經(jīng)周圍注射（PN）、靜脈輸注（IV）、經(jīng)鼻滴入（IN）、肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥等DEX的不同給藥途徑對區(qū)域麻醉的影響進行匯總與分析。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻1 012篇，其中有效文獻56篇。不論是椎管內(nèi)麻醉，還是外周神經(jīng)阻滯，DEX都具有協(xié)同局麻藥的作用，可延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，但因區(qū)域麻醉部位的不同，其協(xié)同作用存在差異。PN-DEX對于區(qū)域麻醉影響的研究最多，IV-DEX的研究次之，其對區(qū)域麻醉時局麻藥的協(xié)同作用較PN-DEX弱，但用藥時間點的選擇和給藥速度更靈活;IN-DEX給藥方式適合兒童;經(jīng)口腔頰黏膜給藥或肌內(nèi)注射等途徑對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究極少且臨床實用性低。進一步的機制研究有助于明確DEX協(xié)同局麻藥的作用和不同給藥途徑對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的差異。給藥途徑上，除IV-DEX外，PN-DEX、IN-DEX、肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥都屬超說明書用藥，臨床的安全性有待于進一步明確。不論哪種給藥途徑，低血壓和心動過緩都是需要注意的副作用，特別是對于老年人、孕產(chǎn)婦、兒童等特殊人群，因相關(guān)安全性研究較少，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

關(guān)鍵詞 右美托咪定;區(qū)域麻醉;神經(jīng)阻滯;給藥途徑;協(xié)同作用;超說明書用藥

區(qū)域麻醉是指將局部麻醉藥（以下簡稱“局麻藥”）注射于神經(jīng)干或神經(jīng)末梢周圍，阻滯相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域疼痛感覺的傳入，從而讓患者感覺不到手術(shù)部位的疼痛，包括椎管內(nèi)麻醉、外周神經(jīng)阻滯和局部麻醉等。在區(qū)域麻醉中，局麻藥是術(shù)中麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的重要組成部分，但單獨應(yīng)用局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間短，不能滿足患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需要，故而需多次注射，或留置導(dǎo)管連續(xù)輸注局麻藥于神經(jīng)周圍，但這又增加了神經(jīng)損傷、感染和中毒的發(fā)生風險[1]。在局麻藥中添加佐劑（指能夠協(xié)同局麻藥的神經(jīng)阻滯作用，減少其用量或毒副作用的藥物）如阿片類藥、硫酸鎂、可樂定、腎上腺素等，以神經(jīng)周圍注射（Perineural， PN）的方式給藥可以延長局麻藥的鎮(zhèn)痛作用時間[1-2]，在一定程度上能夠滿足患者鎮(zhèn)痛需要。

右美托咪定（Dexmedetomidine， DEX）是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感等作用，在麻醉中常作為鎮(zhèn)靜藥使用。近年來在一些區(qū)域麻醉研究中，將DEX作為佐劑添加于局麻藥中，以PN方式用藥，具有協(xié)同作用，能延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間[3]，甚至超過阿片類藥物[4-5]。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)通過靜脈輸注DEX（IV-DEX）也能對用于區(qū)域麻醉的局麻藥起到協(xié)同作用，延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間[6-7]，甚至經(jīng)鼻滴入DEX（IN-DEX）和肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥等方式也能增強局麻藥的鎮(zhèn)痛作用[8-9]。因此，通過協(xié)同鎮(zhèn)痛可降低患者術(shù)后早期疼痛評分和減少阿片類藥物的使用[10]，促進患者早期康復(fù)。但不同給藥途徑下，DEX吸收和作用的機制不同，其協(xié)同局麻藥的作用也可能存在差異;此外，區(qū)域麻醉部位較多，不同的區(qū)域麻醉部位可能對DEX協(xié)同作用的影響也不同。目前，除IV-DEX是說明書規(guī)范的給藥途徑外，PN-DEX、IN-DEX、肌內(nèi)注射、口腔頰黏膜給藥都是屬于超說明書用藥，孕產(chǎn)婦和兒童也不是目前說明書推薦的用藥人群。但醫(yī)學的進步需要不斷地探索、創(chuàng)新和實踐，很多藥物的適應(yīng)證也隨著藥物的使用而不斷在改變。目前也存在一些關(guān)于DEX在孕產(chǎn)婦和兒童區(qū)域麻醉中協(xié)同局麻藥的研究。

鑒于此，筆者以“右美托咪定”“佐劑”“蛛網(wǎng)膜下腔麻醉”“硬膜外麻醉”“區(qū)域麻醉”“神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯”“局麻”“Dexmedetomidine”“Adjuvant”“Spinal anesthesia”“Epidural anesthesia”“Regional anesthesia”“Nerve block”“Local anesthesia”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普網(wǎng)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫中組合查詢1990年1月-2019年2月發(fā)表的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻1 012篇，其中有效文獻56篇?，F(xiàn)就DEX的PN、IV、IN、肌內(nèi)注射和口腔頰黏膜給藥等不同給藥途徑對區(qū)域麻醉的影響進行匯總與分析，以期為DEX在區(qū)域麻醉中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 DEX的藥理作用機制和協(xié)同局麻藥鎮(zhèn)痛的可能作用機制

DEX是高選擇性α2腎上腺素受體激動藥，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗交感等作用，因可抑制去甲腎上腺素的釋放，故低血壓和心動過緩是其常見副作用。DEX已被證明是很好的麻醉輔助藥，IV-DEX能降低全麻期間的吸入麻醉藥物濃度和減少阿片類藥物用量，有助于術(shù)后患者早期康復(fù)，用于區(qū)域麻醉時也能減少阿片類藥物的使用劑量[11]，但其作用機制尚不完全清楚。雖有文獻證明了其外周作用機制的存在，但α2腎上腺素受體廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)，所以其對于局麻藥的協(xié)同作用可能還是通過外周作用和中樞作用共同實現(xiàn)的[12-13]。DEX通過對α2腎上腺素受體的激活，當作用于大腦藍斑區(qū)時，能抑制脊髓后角疼痛性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞[14];作用于突觸后膜時，能抑制去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，抑制疼痛信號的傳入[15-16]。有研究顯示，DEX還能增加脊髓中間神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放，增加一氧化氮的合成與釋放，從而可能參與疼痛的調(diào)節(jié)[17]。然而，DEX協(xié)同局麻藥的鎮(zhèn)痛機制仍有待于進一步研究。

2 PN-DEX對區(qū)域麻醉的影響

2.1 PN-DEX對椎管內(nèi)麻醉的影響

2.1.1 PN-DEX對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的協(xié)同作用 椎管內(nèi)麻醉主要包括蛛網(wǎng)膜下腔麻醉、硬膜外麻醉和骶管麻醉。Kanazi GE等[18]將3 μg DEX混合12 mg布比卡因用于泌尿外科患者的蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，較單獨應(yīng)用布比卡因，能明顯縮短麻醉起效時間，延長麻醉后感覺、運動阻滯時間（P<0.05），初次在臨床中證明了DEX對局麻藥的協(xié)同作用。一份納入8項關(guān)于泌尿科和下肢手術(shù)的隨機對照試驗（RCT）、共計412例患者的Meta分析表明，與安慰劑比較，DEX協(xié)同局麻藥應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔能延長患者麻醉后感覺、運動阻滯時間，改善術(shù)后疼痛[3]。硬膜外應(yīng)用DEX也能協(xié)同局麻藥。一份納入12項RCT的Meta分析表明，與芬太尼、新斯的明或空白對照比較，硬膜外應(yīng)用DEX能獲得更好的鎮(zhèn)靜評分，增強局麻藥的作用，縮短起效時間，延長鎮(zhèn)痛時間和減少患者鎮(zhèn)痛需求（P<0.000 1）[19]。此外，DEX也被用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛。Zhang W等[20]研究發(fā)現(xiàn)，對于分娩鎮(zhèn)痛患者，DEX能將羅哌卡因半數(shù)有效濃度從0.083%降至0.062%。DEX協(xié)同局麻藥用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛最佳的濃度可能為0.5 μg/mL[21]。骶管實質(zhì)上也屬硬膜外范圍，骶管麻醉多用于兒童，手術(shù)部位多為下肢和臍以下水平。DEX用于骶管麻醉，同樣具有協(xié)同局麻藥的作用[22]。由此可見，PN-DEX對于椎管內(nèi)麻醉，能縮短局麻藥的起效時間并延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，降低局麻藥半數(shù)有效濃度，減少局麻藥用量。但筆者認為，這方面研究較少，尤其對于孕產(chǎn)婦等特殊人群的研究較少，仍需進一步證實。

2.1.2 PN-DEX用于椎管內(nèi)麻醉時的副作用 靜脈輸注仍是目前DEX藥品說明書上唯一允許的給藥途徑，對于DEX的神經(jīng)周圍應(yīng)用，特別是椎管內(nèi)應(yīng)用，是否會造成脊髓神經(jīng)損傷，是臨床關(guān)注的重點。DEX的椎管內(nèi)應(yīng)用目前仍受到限制，并沒有得到推廣，也缺乏相應(yīng)的臨床研究和案例報道，因此其安全性研究僅局限于動物實驗。一項以兔子為模型的動物實驗表明，蛛網(wǎng)膜下腔注射10 μg DEX，雖未造成感覺運動障礙，但可引起軟脊膜、蛛網(wǎng)膜的增厚和淋巴細胞浸潤等組織學改變[23]。但也有動物實驗顯示，DEX對脊髓具有保護作用，可通過抗炎和抗凋亡的機制來減弱脊髓的缺血再灌注損傷[24]。對于缺血再灌注損傷的模型兔，經(jīng)DEX預(yù)處理后，能通過下調(diào)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll樣受體4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信號通路來實現(xiàn)抗炎和穩(wěn)定血脊髓屏障的作用[25]。但關(guān)于DEX對脊髓安全性的研究較少，仍需進一步證實。

對于PN-DEX在臨床應(yīng)用中的副作用，一份針對蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的Meta分析表明，與安慰劑比較，PN-DEX并沒有增加低血壓的發(fā)生率，但增加了心動過緩的發(fā)生風險及阿托品用量[3]。對于特殊人群、特殊手術(shù)，如剖宮產(chǎn)術(shù)，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉常致麻醉平面高，對孕產(chǎn)婦生理影響大，更易出現(xiàn)低血壓和心動過緩。一份納入6項RCT、共計360例剖宮產(chǎn)行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的孕產(chǎn)婦的Meta分析表明，與對照組比較，PN-DEX不僅沒有增加患者低血壓、心動過緩和惡心、嘔吐等副作用，而且還能減少蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后寒顫的發(fā)生（P<0.000 1）[26]。此外，對于DEX用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的孕產(chǎn)婦，也沒有影響到新生兒的阿普加評分[27]。針對硬膜外麻醉，一份納入12項包括胸科、婦產(chǎn)科和下肢手術(shù)的RCT的Meta分析表明，PN-DEX對血壓影響不大，但可顯著降低心率（P=0.000 9），減少寒顫的發(fā)生（P=0.03），對惡心、嘔吐、眩暈等副作用影響不大[19]。雖然近年來出現(xiàn)了一些關(guān)于DEX有益于孕產(chǎn)婦的報道，但DEX用于孕產(chǎn)婦的研究不多，尤其缺少安全性方面的前瞻性對照研究，且孕產(chǎn)婦目前不是DEX藥品說明書的推薦使用人群，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

2.2 PN-DEX對外周神經(jīng)阻滯的影響

2.2.1 PN-DEX對外周神經(jīng)阻滯中局麻藥的協(xié)同作用 外周神經(jīng)阻滯包括椎旁神經(jīng)阻滯、臂叢神經(jīng)阻滯、股神經(jīng)阻滯和肌筋膜平面阻滯等。針對椎旁神經(jīng)阻滯，一份納入7項包括胸科、乳腺和腎臟手術(shù)的RCT、共計350例患者的Meta分析表明，與生理鹽水或空白對照組比較，PN-DEX能降低患者術(shù)后鎮(zhèn)痛評分，延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間和第一次鎮(zhèn)痛需求時間，減少鎮(zhèn)痛藥物用量（P<0.001）[28]。針對臂叢神經(jīng)阻滯，一份納入18項上肢手術(shù)的RCT、共計1 092例患者的Meta分析表明，與生理鹽水、利多卡因或可樂定等對照組比較，PN-DEX能縮短局麻藥的起效時間，延長感覺、運動阻滯時間，縮短運動阻滯起效時間，延長鎮(zhèn)痛時間（P<0.0001）[29]。針對股神經(jīng)阻滯，Packiasabapathy ?SK等[30]選取全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，分別采用1、2 μg/kg的PN-DEX協(xié)同布比卡因用于股神經(jīng)阻滯，結(jié)果PN-DEX較單純布比卡因能延長鎮(zhèn)痛作用時間（P<0.05），并呈劑量相關(guān)性。對坐骨神經(jīng)[31]、尺神經(jīng)[13]、頸叢神經(jīng)[32]，甚至局麻[33]等，PN-DEX也有類似作用的研究報道。此外，DEX應(yīng)用于肌筋膜平面阻滯也能起到協(xié)同作用。一份納入20項包括婦科、泌尿科和普外科手術(shù)的RCT、共計1 212例患者的Meta分析表明，PN-DEX用于腹部手術(shù)后腹橫肌平面阻滯，較生理鹽水或空白對照組能延長局麻藥的術(shù)后鎮(zhèn)痛時間、降低患者術(shù)后8 h的靜息痛評分和4 h的疼痛評分，同時減少阿片藥物用量（P<0.001）[10]。一份納入46項RCT的大樣本Meta分析表明，PN-DEX用于包括臂叢神經(jīng)、股神經(jīng)、眼周神經(jīng)和腹橫肌多個部位的外周神經(jīng)阻滯，較單獨應(yīng)用局麻藥能延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間4.87 h[5]。綜上，PN-DEX對于外周神經(jīng)阻滯中局麻藥的協(xié)同效果確切，但在不同的外周神經(jīng)阻滯部位，PN-DEX延長局麻藥的鎮(zhèn)痛作用時間存在差異。

2.2.2 PN-DEX用于外周神經(jīng)阻滯時的副作用 針對椎旁神經(jīng)阻滯的Meta分析表明，與生理鹽水或空白對照組比較，PN-DEX增加了低血壓發(fā)生風險4.4倍（P=0.01），但沒有增加心動過緩的發(fā)生風險[28]。針對臂叢神經(jīng)阻滯的Meta分析表明，PN-DEX能顯著增加心動過緩發(fā)生率（P=0.03），而沒有明顯增加低血壓發(fā)生率[29]。Schnabel A等[5]研究結(jié)果顯示，PN-DEX組較單純局麻藥組增加了心動過緩發(fā)生率2.83倍、低血壓發(fā)生率3.42倍。此外，也有研究顯示，PN-DEX的低血壓發(fā)生率可隨劑量增加而增加[34]。筆者認為，雖然不同的Meta分析針對的手術(shù)類型和研究部位不同，其副作用的表現(xiàn)也存在差異，但低血壓和心動過緩均屬常見副作用。

綜上，筆者認為不論是椎管內(nèi)麻醉，還是外周神經(jīng)阻滯，PN-DEX對于局麻藥的協(xié)同作用是確切的。對于椎管內(nèi)麻醉，PN-DEX增加心動過緩的發(fā)生率更高;對于外周神經(jīng)阻滯，因阻滯部位不同，PN-DEX帶來的副作用也可能不同。特別是Schnabel A等[5]研究的手術(shù)種類多、異質(zhì)性較大，研究結(jié)果證據(jù)力度低。但不論哪種情況，低血壓和心動過緩仍是需要警惕的副作用。尤其對于特殊人群，包括老人、孕產(chǎn)婦、兒童、危重患者的研究仍較少，臨床應(yīng)用時應(yīng)更加謹慎。此外，PN-DEX仍不是其說明書允許的給藥途徑，安全性仍尚有待進一步證實。

3 IV-DEX對區(qū)域麻醉的影響

3.1 IV-DEX對椎管內(nèi)麻醉的影響

3.1.1 IV-DEX對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的協(xié)同作用 IV-DEX用于蛛網(wǎng)膜下腔麻醉，同樣具有協(xié)同局麻藥的作用。一份納入7項包括下肢、下腹和婦產(chǎn)科手術(shù)的RCT、共計364例患者的Meta分析表明，IV-DEX較單獨應(yīng)用局麻藥，能延長局麻藥的感覺阻滯時間34%，延長運動阻滯時間17%，延長患者術(shù)畢至第一次藥物鎮(zhèn)痛需求時間53%（P<0.000 01）[6]。此外，DEX劑量的選擇可能影響IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用。Park SH等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與0.5 μg/kg的IV-DEX比較，蛛網(wǎng)膜下腔麻醉前5 min給予1 μg/kg的IV-DEX對局麻藥的感覺阻滯時間更長。對于硬膜外麻醉，IV-DEX往往被用于麻醉期間的鎮(zhèn)靜，有研究顯示單一劑量的IV-DEX也可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜效果[36]。此外，有研究認為IV-DEX用于硬膜外麻醉[37]和骶管麻醉[38]時也能起到協(xié)同局麻藥的作用。綜上，IV-DEX能對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥產(chǎn)生協(xié)同作用，IV-DEX研究的數(shù)量相較于PN-DEX較少，特別是協(xié)同硬膜外麻醉和骶管麻醉的研究較少，仍需進一步證實。

PN-DEX是DEX復(fù)合局麻藥一次性神經(jīng)周圍注射，與PN-DEX比較，IV-DEX既可以單次靜脈輸注，也可持續(xù)靜脈輸注，既可以用于局麻藥注射前，也可以用于局麻藥注射后，甚至可以用于術(shù)后作為鎮(zhèn)靜治療持續(xù)輸注。研究發(fā)現(xiàn)，在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉前進行IV-DEX具有協(xié)同局麻藥的作用[39];在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后進行IV-DEX，同樣具有協(xié)同局麻藥的作用，能延長局麻藥的感覺、運動阻滯時間[40]。此外，IV-DEX輸注速度可能影響其對局麻藥的協(xié)同作用。Vatsalya T等[41]使用布比卡因行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后，分別對兩組患者采用兩種速度輸注DEX，即以0.5 μg/kg DEX負荷劑量輸注15 min和以0.5 μg/（kg·h）的速度持續(xù)靜脈輸注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以負荷劑量的方式，輸注速度快而持續(xù)時間短，DEX協(xié)同布比卡因起效時間更短，達到平面阻滯時間更短、更快;而以持續(xù)輸注的方式，速度慢而持續(xù)時間長，但DEX協(xié)同布比卡因的感覺和運動阻滯時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長（P<0.05）。然而，對于局麻藥的協(xié)同作用持續(xù)時間，IV-DEX可能弱于PN-DEX。曾淵等[37]將羅哌卡因硬膜外麻醉的產(chǎn)婦，分別行1 μg/kg IV-DEX和硬膜外PN-DEX，結(jié)果與生理鹽水組比較，IV-DEX組協(xié)同局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長，但作用弱于硬膜外應(yīng)用PN-DEX組（P<0.05）。Al-Zaben ?KR等[38]將接受布比卡因骶管麻醉的患兒分為3組，即生理鹽水組、1 μg/kg IV-DEX組和1 μg/kg DEX骶管應(yīng)用組（PN-DEX），其鎮(zhèn)痛麻醉時間分別為6.6、9.18、14.4 h（P<0.05），證明了骶管麻醉時IV-DEX協(xié)同局麻藥的有效性，但也反映出IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用弱于PN-DEX。

綜上，IV-DEX對椎管內(nèi)麻醉中局麻藥的協(xié)同作用弱于PN-DEX，但IV-DEX可以在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯前后給藥，輸注劑量、速度也可以變化，因此筆者認為IV-DEX在給藥時間點的選擇和給藥速度上更靈活。

3.1.2 IV-DEX用于椎管內(nèi)麻醉時的副作用 針對蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的Meta分析表明，與安慰劑比較，IV-DEX的使用增加了暫時可逆性心動過緩的發(fā)生率3.7倍（P<0.004），對低血壓、呼吸抑制的影響不大[6]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，對采用布比卡因蛛網(wǎng)膜下腔麻醉行下肢手術(shù)的患者，分別在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉前5 min和麻醉后5 min給予1 μg/kg IV-DEX，結(jié)果蛛網(wǎng)膜下腔麻醉后行IV-DEX更容易出現(xiàn)低血壓[42]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)隨著IV-DEX劑量的增加，低血壓的發(fā)生風險有增加的可能，故為避免低血壓風險的發(fā)生，IV-DEX相對合適的最佳劑量為0.3 μg/kg[43]。隨著患者年齡的增加，IV-DEX更容易導(dǎo)致心動過緩，所需劑量也越小[36]。對于硬膜外麻醉和骶管麻醉，IV-DEX是否增加心動過緩、低血壓、呼吸抑制等副作用的發(fā)生，僅有一些個別研究進行了報道[37-38]，缺乏大樣本量的研究。

寒顫常出現(xiàn)于椎管內(nèi)麻醉后，有研究認為，IV-DEX能減少椎管內(nèi)麻醉后寒顫的發(fā)生[43-44]，PN-DEX也能減少寒顫的發(fā)生[19，26]，其作用機制可能為通過鎮(zhèn)痛和對調(diào)節(jié)體溫中樞的影響，增加了溫度調(diào)節(jié)范圍，避免了體溫防御反應(yīng)導(dǎo)致的寒顫[45]。在預(yù)防寒顫的效能上，有研究認為，1 μg/kg IV-DEX與8 mg昂丹司瓊相近[46]。DEX可引起低血壓、心動過緩等不良反應(yīng)，但有減少寒顫發(fā)生的作用，因此有效利用DEX調(diào)節(jié)體溫中樞，將有可能促進患者術(shù)后的早期恢復(fù)或改善預(yù)后。

3.2 IV-DEX對外周神經(jīng)阻滯的影響

3.2.1 IV-DEX對外周神經(jīng)阻滯中局麻藥的協(xié)同作用 Schnabel A等[5]的大樣本Meta分析中也納入了幾項IV-DEX用于外周神經(jīng)阻滯的研究，結(jié)果顯示，IV-DEX能夠協(xié)同局麻藥，延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。對于肌筋膜平面阻滯[47]、局部麻醉[48]，IV-DEX也同樣具有協(xié)同作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)用于外周神經(jīng)阻滯時，IV-DEX存在劑量相關(guān)性，當劑量增加至2 μg/kg時，可增加局麻藥外周神經(jīng)阻滯時間[49]。對于IV-DEX在外周神經(jīng)阻滯中的協(xié)同作用及協(xié)同阻滯作用部位的文獻研究較少。因此，對于DEX劑量相關(guān)性的研究以及如何平衡劑量增大后可能帶來的副作用風險仍需進一步研究。

用于外周神經(jīng)阻滯時，IV-DEX與PN-DEX對局麻藥協(xié)同作用的差異，一方面表現(xiàn)在阻滯時間上。如Abdallah FW等[7]在外周神經(jīng)阻滯中，就IV-DEX和PN-DEX對協(xié)同局麻藥的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間進行了比較，將羅哌卡因行肌間溝神經(jīng)阻滯的患者分為3組，即單純羅哌卡因組、0.5 μg/kg IV-DEX組和0.5 μg/kg PN-DEX組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種方式鎮(zhèn)痛持續(xù)時間分別為6.7、9.8、10.9 h，IV-DEX和PN-DEX延長了鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、減少了24 h嗎啡用量（P<0.001），IV-DEX和PN-DEX組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.07）。但也有研究認為，在外周神經(jīng)阻滯中，IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用弱于PN-DEX[13]。IV-DEX和PN-DEX協(xié)同作用的差異，另一方面表現(xiàn)為作用部位和作用機制可能存在不同。IV-DEX為系統(tǒng)給藥，而PN-DEX為局部給藥。針對DEX協(xié)同局麻藥作用的主要部位是外周還是中樞，Andersen JH等[12]選取21名健康志愿者進行研究，所有人均接受雙側(cè)大腿隱神經(jīng)阻滯，隨機一側(cè)接受0.5%羅哌卡因20 mL+100 μg/mL DEX 1 mL注射（PN-DEX），另一側(cè)接受0.5%羅哌卡因20 mL+生理鹽水1 mL注射（PN-NS），結(jié)果兩側(cè)神經(jīng)阻滯時間分別是22、20 h，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），兩側(cè)的神經(jīng)阻滯時間差異證明了DEX協(xié)同局麻藥的作用機制為外周機制。但有研究發(fā)現(xiàn)，單純羅哌卡因?qū)ν庵苌窠?jīng)阻滯時間一般為9～14 h[50]，因此試驗中PN-NS的阻滯時間為20 h，較以往的文獻報道，其作用時間是偏長的，不能排除PN給藥后DEX經(jīng)局部組織吸收進入血液循環(huán)，再分布至PN-NS或中樞，間接發(fā)揮了IV-DEX的作用，協(xié)同了局麻藥作用。因此，為進一步深入研究，Andersen JH等[13]選擇22名健康志愿者，均接受雙側(cè)上臂尺神經(jīng)阻滯，采用羅哌卡因4 mL+100 μg/mL DEX 1 mL，隨機進行一側(cè)尺神經(jīng)阻滯（PN-DEX組），另一側(cè)采用羅哌卡因4 mL+生理鹽水1 mL阻滯。因考慮到PN-DEX側(cè)DEX吸收入血對羅哌卡因+生理鹽水側(cè)的影響，故將此組定義為“系統(tǒng)性給藥組”，原理上理解為“IV-DEX”組，第一次阻滯后幾天，待藥物洗脫后再次進行不含DEX的羅哌卡因4 mL+生理鹽水1 mL阻滯（對照組）。結(jié)果顯示，對照組、“IV-DEX”組和PN-DEX組的尺神經(jīng)阻滯時間分別為7.1、9.2、14.4 h（P<0.000 1），通過患者自身前后對照，證明了DEX協(xié)同局麻藥的作用機制為外周機制，同時也證明了“IV-DEX”協(xié)同作用弱于PN-DEX。然而筆者認為，此研究存在局限，因“IV-DEX”組實際上是神經(jīng)周圍注射吸收而來，并不是真正的靜脈輸注，不能代表同樣劑量IV-DEX和PN-DEX的對比。因此，對于DEX協(xié)同局麻藥作用機制的研究將有助于解釋兩種給藥途徑協(xié)同作用的差異。

3.2.2 IV-DEX用于外周神經(jīng)阻滯時的副作用 在外周神經(jīng)阻滯中，IV-DEX對其副作用的影響存在爭議。Kang R等[49]的研究提示，IV-DEX未增加運動阻滯時間及低血壓和心動過緩的發(fā)生率。但Li Y等[51]的研究卻提示0.2 μg/（kg·h）IV-DEX相對于0.7 μg/（kg·h）導(dǎo)致低血壓和心動過緩的發(fā)生風險更低，患者更安全。筆者認為單純外周神經(jīng)阻滯對于血壓、心率的影響較小，因此IV-DEX協(xié)同局麻藥其實更多反映的是靜脈使用DEX產(chǎn)生的副作用。

綜上，筆者認為不論是椎管內(nèi)麻醉，還是外周神經(jīng)阻滯，IV-DEX對于局麻藥的協(xié)同作用都是存在的，但研究區(qū)域麻醉不同部位的文獻數(shù)量明顯不如PN-DEX。與PN-DEX比較，因DEX協(xié)同局麻藥作用機制存在外周機制，結(jié)合上述文獻報道，IV-DEX對局麻藥的協(xié)同作用相對較弱，但IV-DEX可在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯前后給藥，其用藥時間點、給藥速度的選擇更靈活。對局麻藥協(xié)同作用的差異可能受麻醉作用部位、DEX劑量的影響，對于DEX鎮(zhèn)痛協(xié)同機制的研究將有助于解釋不同給藥途徑產(chǎn)生的差異。對于其副作用，由于IV-DEX為DEX藥品說明書中的規(guī)定給藥途徑，因此對于低血壓、心動過緩的影響，其與日常手術(shù)麻醉用藥相似。

4 DEX其他途徑給藥對區(qū)域麻醉的影響

IN-DEX雖屬超說明書用藥，但其在臨床應(yīng)用上不依賴于建立靜脈通道，給藥途徑比較方便，故主要用于兒童，作為術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物使用。IN-DEX起效時間較靜脈用藥慢2～3 min，約38 min時達最高血藥濃度，生物利用度約82%[52]。IN-DEX能減弱氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)[53]，減少七氟烷全麻時的最小肺泡濃度[54]。對于區(qū)域麻醉，IN-DEX的研究較少，且多局限于五官科或門診使用。有研究發(fā)現(xiàn)，1 μg/kg IN-DEX用于局麻下的面部血管畸形術(shù)可達到滿意的鎮(zhèn)靜效果，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生[55]。1.5 μg/kg IN-DEX用于局麻下牙科手術(shù)可達到更好的鎮(zhèn)靜效果，且該劑量與1 μg/kg IV-DEX效果相當，能降低術(shù)后1～3 d疼痛評分[56]。IN-DEX用于局麻下的功能性鼻內(nèi)鏡治療，能協(xié)同局麻藥的鎮(zhèn)痛作用，降低術(shù)后早期鎮(zhèn)痛評分[8]。但目前IN-DEX的臨床應(yīng)用范圍主要局限于兒童，對于區(qū)域麻醉的協(xié)同作用以及應(yīng)用范圍、安全劑量和阻滯時間等方面仍缺乏相應(yīng)研究，也缺乏與PN-DEX、IV-DEX比較的研究。此外，對于DEX經(jīng)口腔頰黏膜給藥或肌內(nèi)注射方式對區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究較少[9]，可能是DEX經(jīng)口腔頰黏膜吸收，其生物利用度低，而經(jīng)肌內(nèi)注射屬侵襲性方式，對患者造成不便。

綜上，除了PN-DEX和IV-DEX外，DEX其他途徑給藥用于區(qū)域麻醉的研究較少。但筆者認為，IN-DEX具有一定價值，特別是隨著兒童應(yīng)用范圍逐漸擴大，IN-DEX是否可以協(xié)同局麻藥改善兒童術(shù)后鎮(zhèn)痛值得進一步研究。但18歲以下兒童仍不是DEX的推薦應(yīng)用人群，其安全性值得重視。此外，從給藥途徑上分析，IN-DEX對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究較少，除了兒童，是否可以廣泛地用于成人;除了門診或五官科的一些手術(shù)和檢查，其臨床應(yīng)用范圍是否可以擴大，這還需要進一步研究。

5 結(jié)語

DEX的多種給藥途徑都表現(xiàn)出了協(xié)同局麻藥鎮(zhèn)痛的作用，對于區(qū)域麻醉的部位，不論是椎管內(nèi)，還是外周神經(jīng)，DEX都能很好地協(xié)同局麻藥，延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間。但區(qū)域麻醉部位的不同，其協(xié)同鎮(zhèn)痛持續(xù)時間存在差異。PN-DEX和IV-DEX仍是其主要給藥方式，PN-DEX對于區(qū)域麻醉影響的研究遠遠多于其他途徑，包括椎旁神經(jīng)、臂叢神經(jīng)、股神經(jīng)、大隱神經(jīng)、尺神經(jīng)和肌筋膜平面等。IV-DEX同樣對區(qū)域麻醉具有協(xié)同作用，但由于研究較少，研究的區(qū)域麻醉部位少，其對部分外周神經(jīng)阻滯和肌筋膜平面阻滯等是否具有協(xié)同作用仍缺乏研究證實;而且IV-DEX延長局麻藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的作用也弱于PN-DEX。但IV-DEX是目前DEX藥品說明書唯一的用藥途徑，且用藥時間點和劑量的選擇更靈活。IN-DEX初步顯示出了協(xié)同局麻藥的作用，但目前研究較少，且主要局限于兒童，雖然兒童暫不是DEX藥品說明書推薦的使用人群，其修改說明書的研究報道也不多，但其方便的給藥方式適合兒童，臨床上用于兒童的事實存在。隨著DEX在兒童應(yīng)用范圍的擴大，其是否能改善兒童術(shù)后鎮(zhèn)痛需進一步研究;同時是否能通過IN-DEX進一步達到對其他區(qū)域麻醉部位和成人區(qū)域麻醉時局麻藥的協(xié)同作用，其可行性和可操作性仍需進一步證實。DEX經(jīng)口腔頰黏膜給藥或肌內(nèi)注射等方法對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的研究極少，且臨床實用性低。進一步的機制研究有助于明確DEX協(xié)同局麻藥的作用和明確不同給藥途徑對于區(qū)域麻醉協(xié)同作用的差異。低血壓和心動過緩仍是需要注意的副作用，但任何藥物都有副作用，副作用有一定發(fā)生率，這也說明低血壓和心動過緩的發(fā)生并不是每一位患者治療時一定會出現(xiàn)的副作用。DEX在麻醉過程中導(dǎo)致低血壓和心動過緩的癥狀較輕、可控，且出現(xiàn)的低血壓和心動過緩，也是相對于對照組而言，實際上并未增加DEX本身導(dǎo)致低血壓和心動過緩的發(fā)生率，因此不能因為DEX可引起心動過緩和低血壓而否定其臨床價值。此外，DEX的副作用常與患者年齡的增加和用藥劑量的增加有關(guān)，特別是對于老年人、孕產(chǎn)婦、兒童等特殊人群，相關(guān)安全性研究較少，故臨床應(yīng)用仍需慎重。

參考文獻

[ 1 ] KING CH，BEUTLER ?SS，KAYE AD，et al. Pharmacologic properties of novel local anesthetic agents in anesthesia practice[J]. Anesthesiology ?Clin，2017，35（2）：315- 325.

[ 2 ] EMELIFE PI，ENG MR，MENARD BL，et al. Adjunct me- dications for peripheral and neuraxialanesthesia[J]. Best Pract Res Clin ?Anaesthesiol，2018，32（2）：83-99.

[ 3 ] NIU XY，DING XB，GUO T，et al. Effects of intravenous and intrathecal dexmedetomidine in spinal anesthesia：a meta-analysis[J]. CNS Neurosci Ther，2013，19（11）：897- 904.

[ 4 ] SUN S，WANG J，BAO N，et al. Comparison of dexmedetomidine and fentanyl as local anesthetic adjuvants in spinal anesthesia：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Drug Des Devel Ther，2017. DOI：10.2147/DDDT.S146092.

[ 5 ] SCHNABEL A，REICHL SU，WEIBEL S，et al. Efficacy and safety of dexmedetomidine in peripheral nerve blo- cks：a meta-analysis and trial sequential analysis[J]. Eur J Anaesthesiol，2018，35（10）：745-758.

[ 6 ] ABDALLAH FW，ABRISHAMI A，BRULL R. The facilitatory effects of intravenous dexmedetomidine on the duration of spinal anesthesia：a systematic review and meta-analysis[J]. Anesth Analg，2013，117（1）：271-278.

[ 7 ] ABDALLAH FW，DWYER T，CHAN VW，et al. IV and perineural dexmedetomidine similarly prolong the duration of analgesia after interscalene brachial plexus block：a randomized，three-arm，triple-masked，placebo-controlled trial[J]. Anesthesiology，2016，124（3）：683-695.

[ 8 ] TANG C，HUANG X，KANG F，et al. Intranasal dexmedetomidine on stress hormones，inflammatory markers，and postoperative analgesia after functional endoscopic sinus surgery[J]. Mediators Inflamm，2015. DOI：10.1155/2015/939431.

[ 9 ] KARAASLAN D，PEKER TT，ALACA A，et al. Comparison of buccal and intramuscular dexmedetomidine premedication for arthroscopic knee surgery[J]. J Clin Anesth，2006，18（8）：589-593.

[10] SUN Q，LIU S，WU H，et al. Dexmedetomidine as an adjuvant to local anesthetics in transverses abdominis plane block：a systematic review and meta-analysis[J]. Clin J Pain，2019，35（4）：375-384.

[11] CHAN IA，MASLANY JG，GORMAN KJ，et al. Dexmedetomidine during total knee arthroplasty performed under spinal anesthesia decreases opioid use：a randomized- controlled trial[J]. Can J Anaesth，2016，63（5）：569-576.

[12] ANDERSEN JH，GREVSTAD U，SIEGEL H，et al. Does dexmedetomidine have a perineural mechanism of action when used as an adjuvant to ropivacaine？：a paired，blin- ded，randomized trial in healthy volunteers[J]. Anesthesio- logy，2017，126（1）：66-73.

[13] ANDERSEN JH，JAEGER P，GREVSTAD U，et al. Systemic dexmedetomidine is not as efficient as perineural dexmedetomidine in prolonging an ulnar nerve block[J]. Reg Anesth Pain Med，2019，44（3）：333-340.

[14] GREWAL A. Dexmedetomidine：new avenues[J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2011，27（3）：297-302.

[15] SADJAK A，WINTERSTEIGER R，ZAKEL D，et al. Periphere analgetische wirkung durch intraartikul?r verabreichtes clonidin[J]. Schmerz，2006，20（4）：293-294、296-299.

[16] KHASAR SG，GREEN PG，CHOU B，et al. Peripheral nociceptive effects of α2-adrenergic receptor agonists in the rat[J]. Neuroscience，1995，66（2）：427-432.

[17] LIANG F，LIU M，F(xiàn)U X，et al. Dexmedetomidine attenuates neuropathic pain in chronic constriction injury by suppressing NR2B，NF-κB，and iNOS activation[J]. Saudi Pharm J，2017，25（4）：649-654.

[18] KANAZI GE，AOUAD MT，JABBOUR-KHOURY SI，et al. Effect of low-dose dexmedetomidine or clonidine on the characteristics of bupivacaine spinal block[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2006，50（2）：222-227.

[19] ZHANG X，WANG D，SHI M，et al. Efficacy and safety of dexmedetomidine as an adjuvant in epidural analgesia and anesthesia：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Drug Investig，2017，37（4）：343-354.

[20] ZHANG W，LI C. EC50 of epidural ropivacaine combined with dexmedetomidine for labor analgesia[J]. Clin J Pain，2018，34（10）：950-953.

[21] ZHANG WP，REN M. Optimal dose of epidural dexmedetomidine added to ropivacaine for epidural labor analgesia：a pilot study[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2017. DOI：10.1155/2017/7924148.

[22] TRIFA M，TUMIN D，TOBIAS JD. Dexmedetomidine as an adjunct for caudal anesthesia and analgesia in children[J]. Minerva Anestesiol，2018，84（7）：836-847.

[23] DE PEREIRA CARDOSO HD，F(xiàn)IM NC，MARQUES MA，et al. Clinical and histological effects of the intrathecal administration of a single dose of dexmedetomidine in rabbits[J]. Pain Physician，2016，19（2）：319-327.

[24] SUN Z，ZHAO T，LV S，et al. Dexmedetomidine attenuates spinal cord ischemia-reperfusion injury through both anti-inflammation and anti-apoptosis mechanisms in rabbits[J]. J Transl Med，2018. DOI：10.1186/s12967-018- 1583-7.

[25] LIU J，ZHANG S，F(xiàn)AN X，et al. Dexmedetomidine preconditioning ameliorates inflammation and blood-spinal cord barrier damage after spinal cord ischemia-reperfusion injury by down-regulation high mobility group box 1-toll-like receptor 4-nuclear factor kappaB signaling pathway[J]. Spine（Phila Pa 1976），2019，44（2）：74-81.

[26] MIAO S，SHI M，ZOU L，et al. Effect of intrathecal dexmedetomidine on preventing shivering in cesarean section after spinal anesthesia：a meta-analysis and trial sequential analysis[J]. Drug Des Devel Ther，2018.DOI：10.2147/DDDT.S178665.

[27] TEYMOURIAN H，KHORASANIZADEH S，ANSAR P，et al. Comparison of the effect of bupivacaine in combination with dexmedetomidine with bupivacaine plus placebo on neonatal apgar score，bispectral index，and sedation le- vel of parturient women[J]. Anesth Pain Med，2018，8（5）：e81947.

[28] WANG K，WANG LJ，YANG TJ，et al. Dexmedetomidine combined with local anesthetics in thoracic paravertebral block：a systematic review and meta-analysis of rando- mized controlled trials[J]. Medicine，2018. DOI：10.1097/MD.0000000000013164.

[29] HUSSAIN N，GRZYWACZ VP，F(xiàn)ERRERI CA，et al. Investigating the efficacy of dexmedetomidine as an adjuvant to local anesthesia in brachial plexus block：a syste- matic review and meta-analysis of 18 randomized controlled trials[J]. Reg Anesth Pain Med，2017，42（2）：184- 196.

[30] PACKIASABAPATHY SK，KASHYAP L，ARORA MK，et al. Effect of dexmedetomidine as an adjuvant to bupivacaine in femoral nerve block for perioperative analgesia in patients undergoing total knee replacement arthroplasty：a dose-response study[J]. Saudi J Anaesth，2017，11（3）：293-298.

[31] HU X，LI J，ZHOU R，et al. Dexmedetomidine added to local anesthetic mixture of lidocaine and ropivacaine enhances onset and prolongs duration of a popliteal approach to sciatic nerve blockade[J]. Clin Ther，2017，39（1）：89-97.

[32] SANTOSH BS，MEHANDALE SG. Does dexmedetomidine improve analgesia of superficial cervical plexus block for thyroid surgery？ [J]. Indian J Anaesth，2016，60（1）：34-38.

[33] TONOOKA Y，SUNADA K. Dexmedetomidine enhances the pulpal anesthetic effect of lidocaine：a pilot study[J]. Anesth Prog，2018，65（1）：38-43.

[34] JUNG HS，SEO KH，KANG JH，et al. Optimal dose of perineural dexmedetomidine for interscalene brachial ple- xus block to control postoperative pain in patients undergoing arthroscopic shoulder surgery：a prospective，double-blind，randomized controlled study[J]. Medicine，2018.DOI：10.1097/MD.0000000000010440.

[35] PARK SH，SHIN YD，YU HJ，et al. Comparison of two dosing schedules of intravenous dexmedetomidine in elderly patients during spinal anesthesia[J]. Korean J Anesthesiol，2014，66（5）：371-376.

[36] SUN Q，WANG X，SHI C，et al. Consciousness inhibition of intravenous dexmedetomidine in patients undergoing lower limb surgery with epidural anesthesia：a dose-response study by age group[J]. Pak J Pharm Sci，2018，31（6）：2863-2868.

[37] 曾淵，杭博，蒯建科，等.再次剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦硬膜外麻醉中應(yīng)用右美托咪定靜脈輸注與硬膜外注射麻醉效果對比研究[J].陜西醫(yī)學雜志，2018，47（12）：1544-1547.

[38] AL-ZABEN KR，QUDAISAT IY，ALJA’BARI AN，et al. The effects of caudal or intravenous dexmedetomidine on postoperative analgesia produced by caudal bupivacaine in children：a randomized controlled double-blinded study[J]. J Clin Anesth，2016. DOI：10.1016/j.jclinane.2016. 04.049.

[39] KAVYA UR，LAXMI S，RAMKUMAR V. Effect of intravenous dexmedetomidine administered as bolus or as bolus-plus-infusion on subarachnoid anesthesia with hyperbaric bupivacaine[J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2018，34（1）：46-50.

[40] DINESH CN，SAI TEJ NA，YATISH B，et al. Effects of intravenous dexmedetomidine on hyperbaric bupivacaine spinal anesthesia：a randomized study[J]. Saudi J Anesth，2014，8（2）：202-208.

[41] VATSALYA T，WAIKAR C，SINGH M. Comparison of intravenous bolus and infusion of dexmedetomidine on cha- racteristics of subarachnoid block[J]. Anesth Essays Res，2018，12（1）：190-193.

[42] KANG E，LEE KH，JEON SY，et al. The timing of admi- nistration of intravenous dexmedetomidine during lower limb surgery：a randomized controlled trial[J]. BMC Anesthesiol，2016. DOI：10.1186/s12871-016-0282-2.

[43] ABDEL-GHAFFAR HS，MOHAMED SA，F(xiàn)ARES KM，et al. Safety and efficacy of dexmedetomidine in treating post spinal anesthesia shivering：a randomized clinically controlled dose-finding trial[J]. Pain Physician，2016，19（4）：243-253.

[44] YU G，JIN S，CHEN J，et al. The effects of novel α2-adrenoreceptor agonist dexmedetomidine on shivering in patients underwent caesarean section[J]. Biosci Rep，2019. DOI：10.1042/BSR20181847.

[45] TALKE P，TAYEFEH F，SESSLER DI，et al. Dexmedetomidine does not alter the sweating threshold，but comparably and linearly decreases the vasoconstriction and shive- ring thresholds[J]. Anesthesiology，1997，87（4）：835-841.

[46] BOTROS JM，MAHMOUND AMS，RAGAB SG，et al. Comparative study between dexmedetomidine and ondansteron for prevention of post spinal shivering：a rando- mized controlled trial[J]. BMC Anesthesiol，2018. DOI：10.1186/s12871-018-0640-3.

[47] SIVAKUMAR RK，PANNEERSELVAM S，CHERIAN A，et al. Perineural vs. intravenous dexmedetomidine as an adjunct to bupivacaine in ultrasound guided fascia iliaca compartment block for femur surgeries：a randomized controlled trial[J]. Indian J Anaesth，2018，62（11）：851-857.

[48] 甘建輝，史金麟，胡萬寧，等.右美托咪定在兒童局麻包皮手術(shù)中的臨床應(yīng)用[J].中國藥房，2014，25（26）：2434- 2436.

[49] KANG R，JEONG JS，YOO JC，et al. Effective dose of intravenous dexmedetomidine to prolong the analgesic duration of interscalene brachial plexus block：a single-center，prospective，double-blind，randomized controlled trial[J]. Reg Anesth Pain Med，2018，43（5）：488-495.

[50] CASATI A，F(xiàn)ANELLI G，ALDEGHERI G，et al. Interscalene brachial plexus anaesthesia with 0.5%，0.75%or 1%ropivacaine：a double-blind comparison with 2%mepivacaine[J]. Br J Anaesth，1999，83（6）：872-875.

[51] LI Y，WANG H，DENG Y，et al. Effect of dexmedetomidine on supraclavicular brachial plexus block：a rando- mized double blind prospective study[J]. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2018，50（5）：845-849.

[52] YOO H，LIROLA T，VILO S，et al. Mechanism-based population pharmacokinetic and pharmacodynamic mode- ling of intravenous and intranasal dexmedetomidine in healthy subjects[J]. Eur J Clin Pharmacol，2015，71（10）：1197-1207.

[53] WANG SS，ZHANG MZ，SUN Y，et al. The sedative effects and the attenuation of cardiovascular and arousal responses during anesthesia induction and intubation in pediatric patients：a randomized comparison between two different doses of preoperative intranasal dexmedetomidine[J]. Pediatric Anesthesia，2014，24（3）：275-281.

[54] YAO Y，QIAN B，LIN Y，et al. Intranasal dexmedetomidine premedication reduces minimum alveolar concentration of sevoflurane for laryngeal mask airway insertion and emergence delirium in children：a prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Pedia- tric Anesthesia，2015，25（5）：492-498.

[55] ZHANG X，BAI X，ZHANG Q，et al. The safety and efficacy of intranasal dexmedetomidine during electrochemotherapy for facial vascular malformation：a double-blind，randomized clinical trial[J]. J Oral Maxillofac Surg，2013，71（11）：1835-1842.

[56] NOOH N，SHETA SA，ABDULLAH WA，et al. Intranasal atomized dexmedetomidine for sedation during third molar extraction[J]. Int J Oral Maxillofac Surg，2013，42（7）：857-862.

（收稿日期：2019-02-18 修回日期：2019-07-12）

（編輯：余慶華）