孫珂煥，莫 樞，梅雯惠，李小云，張榮華△，朱曉峰△

(1. 深圳市老年醫(yī)學(xué)研究所，深圳 518020； 2. 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州 510630)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)退化破壞為特征的一種潛在嚴(yán)重的全身性骨骼疾病，屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”“腰背痛”等范疇。根據(jù)中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論，認(rèn)為其病因病機(jī)主要在于腎虛。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入可以引起骨質(zhì)疏松，與中醫(yī)“咸入腎、腎主骨、過(guò)咸傷骨”理論不謀而合，但其具體機(jī)制尚未完全清楚[1]。離子通道為研究高鹽攝入對(duì)骨代謝的影響提供了新的切入點(diǎn)，因此研究歸納總結(jié)離子通道對(duì)“過(guò)咸傷骨”與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，深入探討高鹽攝入影響骨代謝的機(jī)制，可豐富中醫(yī)藏象理論以及從生活飲食方面提供參考，對(duì)臨床骨質(zhì)疏松的防治具有重要意義。

1 “咸入腎，過(guò)咸傷骨”與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性

“咸”為五味之一，對(duì)人體而言必不可少?！侗静菥V目》中曰：“五味之中，惟此不可缺”“五欲：肝欲酸，心欲苦……腎欲咸，此五味合五臟之氣也。”根據(jù)同氣相求的原理，飲食五味進(jìn)入人體，各有其所喜入之五臟。《黃帝內(nèi)經(jīng)》也揭示了五味之咸與五臟之腎的密切關(guān)系。《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰：“五味所入：酸入肝……咸入腎，甘入脾，是謂五入?！薄端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》指出：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎?！薄端貑?wèn)·五臟生成篇》：“色味當(dāng)五臟：白當(dāng)肺、辛，赤當(dāng)心、苦……黑當(dāng)腎、咸。”色味與五臟相應(yīng)：白色和辛味應(yīng)于肺，赤色和苦味應(yīng)于心，黑色和咸味應(yīng)于腎。

五味太過(guò)則會(huì)傷及五臟?！端貑?wèn)·生氣通天論篇》曰:“陰之所生，本在五味，陰之五宮，傷在五味?！边^(guò)咸則傷腎，腎在體合骨，過(guò)食咸則傷骨，故《素問(wèn)·生氣通天論篇》曰:“味過(guò)于咸，大骨氣勞。”《靈樞·九針論篇》指出：“咸走骨”“病在骨，無(wú)食咸”，張仲景繼承了這一學(xué)術(shù)思想。在《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》中云：“咸則傷骨，骨傷則痿，名曰枯” “咸入腎”“過(guò)咸傷骨”的理論對(duì)后世有著深遠(yuǎn)的影響。如應(yīng)用補(bǔ)腎壯骨藥物時(shí)，常用鹽作為引經(jīng)藥或鹽制或淡鹽水送服。李時(shí)珍在《本草綱目》中論述曰:“故服補(bǔ)腎藥用鹽湯者，咸歸腎，引藥氣入本臟也。”

2 高鹽攝入影響骨質(zhì)疏松骨代謝的機(jī)理探討

食鹽與人體的生理功能和健康密切相關(guān)，它的主要成分是氯化鈉，以鈉離子和氯離子的形式存在于人體內(nèi)，鈉離子和氯離子在調(diào)節(jié)人體體液平衡、維持人體細(xì)胞形態(tài)、協(xié)助神經(jīng)和肌肉的正常運(yùn)作并保持興奮性，參與胃酸生產(chǎn)生成方面均發(fā)揮著十分重要的作用，但過(guò)量的食鹽攝入是高血壓病、心腦血管病、腎臟疾病等發(fā)生發(fā)展的主要原因之一[2]。同時(shí)，鹽攝入與骨健康的關(guān)系也一直受到重視。隨著研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，高鹽攝入可以影響骨代謝，減少骨量和骨密度，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折[3-4]，與中醫(yī)“咸入腎、腎主骨、過(guò)咸傷骨”的理論相一致，但具體分子發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚。

2.1 高鹽攝入影響主要的骨代謝標(biāo)志物

骨骼是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的組織，骨密度和骨質(zhì)量作為反映骨代謝狀況的重要指標(biāo)，其變化要求觀察的時(shí)間較長(zhǎng)，不能及時(shí)反映當(dāng)前的骨代謝情況，且需要特定的設(shè)備和條件。而尿和血液生化指標(biāo)可在一定程度上間接反映全身骨代謝狀況，用于短期評(píng)價(jià)骨代謝狀況[5]。影響骨形成的主要生化指標(biāo)有甲狀旁腺激素(PTH)、Ⅰ型原膠原氨基端前肽(PINP)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)、降鈣素(CT) 和骨鈣素(OCN)；主要代表骨吸收的生化指標(biāo)有Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(CTX)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、羥脯氨酸(hydroxyproline，HOP)、膠原吡啶并啉(Pyr)、脫氧膠原吡啶并啉(D-Pyr) 等，其中PINP 與CTX 是國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)推薦的反映骨代謝特異性較強(qiáng)的標(biāo)志物，能準(zhǔn)確反映骨形成與骨吸收的情況[6]。

3 離子通道與骨代謝的相關(guān)性

離子通道(Ion channel)是細(xì)胞膜上的一類特殊親水性蛋白質(zhì)微孔道，能夠調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)運(yùn)特異離子穿膜的通道，是細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換的途徑。離子通道對(duì)離子的通透性與生物體內(nèi)多種生命活動(dòng)過(guò)程密切相關(guān)，并參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[7]。氯化鈉吸收進(jìn)入機(jī)體后，是以氯離子和鈉離子的形式存在，氯離子和鈉離子及其相關(guān)離子通道可以影響尿鈣的排泄，在腎小管對(duì)各種離子的重吸收過(guò)程中，這些離子通道也調(diào)節(jié)著機(jī)體的鈣平衡，對(duì)骨代謝起重要作用，同時(shí)還可以直接影響骨系細(xì)胞活性[8]。

3.1 鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCC) 與骨代謝

鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體(na-cl cotransporter，NCC)，是一個(gè)具有同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)鈉及氯離子功能的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)噻嗪類利尿劑敏感，臨床上用噻嗪類利尿劑促進(jìn)水鈉的排泄，減少血容量，從而治療高血壓。同時(shí)尿鈣減少，促進(jìn)體內(nèi)鈣平衡[9]。研究發(fā)現(xiàn)，噻嗪類利尿藥可直接通過(guò)抑制NCC刺激OB分化標(biāo)志物Runx2和骨橋蛋白的產(chǎn)生，提高礦化結(jié)節(jié)的形成[10]，NCC基因失活提高OB分化提高骨密度[11]。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低劑量的氫氯噻嗪劑可以減少骨折[12]，有益于保護(hù)老年人的骨密度[13-14]。

3.2 上皮鈉離子通道(ENaC) 與骨代謝

上皮鈉通道(epithelial sodium channel, ENaC)是一種新型的非電壓依賴性鈉離子通道，受鈉離子、激素、鈣離子等調(diào)節(jié)，是許多藥物作用的靶點(diǎn)，可直接通過(guò)影響OB的分化來(lái)干預(yù)成骨功能[15-17]。Kizer等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ENaC能夠調(diào)節(jié)上皮Na+通道的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)參與壓力刺激作用下成骨細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)揮其調(diào)節(jié)骨代謝的作用。盧麗等[19]發(fā)現(xiàn)，Na+能直接影響OB的成骨功能，影響作用與濃度相關(guān)，其機(jī)制可能是ENaC通過(guò)調(diào)節(jié)OB細(xì)胞內(nèi)外鈉平衡，從而對(duì)OB的分化及礦化功能產(chǎn)生影響。

3.3 鈉鈣交換體(NCX)與骨代謝

鈉鈣交換體(Sodium calcium exchanger，NCX)是一種廣泛分布于膜性結(jié)構(gòu)上的陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，具有介導(dǎo)鈉離子內(nèi)流、鈣離子外排或者作用相反的2種模式，激活其亞型NCX1對(duì)OB的礦化起著重要作用[20]，在OC的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和調(diào)節(jié)骨吸收方面也起重要作用[21]。NCX1作為鈉鈣交換的直接通道在腎上皮基底鈣離子外流中起關(guān)鍵作用，對(duì)腎鈣離子重吸收有重要貢獻(xiàn)，并可以被鈉、pH和尿流量調(diào)節(jié)，利尿藥阿米洛利可提高鈣的重吸收[22]。

3.4 氯離子通道(CLCs)與骨代謝

氯離子通道在生物體內(nèi)起重要生理作用。目前在骨系細(xì)胞研究中較多的是電壓門控性氯離子通道(Voltage-gated chloride channels，CICs)中的ClC-3、ClC-5、ClC-7。ClC-3與OB的分化和細(xì)胞外基質(zhì)礦化、OC的細(xì)胞內(nèi)酸化調(diào)節(jié)等相關(guān)[23]。ClC-5的基因突變導(dǎo)致登特氏病，臨床表現(xiàn)為鈣磷代謝紊亂、佝僂病，ClC-5基因敲除小鼠也表現(xiàn)出個(gè)體較小、脊柱后側(cè)凸等骨發(fā)育異常方面的特征[24]。ClC-7高表達(dá)于OC，并可以插入到皺褶緣區(qū)。Clcn7-/-小鼠由于其體內(nèi)OC功能喪失，無(wú)法向皺褶緣區(qū)和骨組織之間的腔內(nèi)泌酸，可發(fā)生嚴(yán)重的骨硬化癥[25]。氯通道ClC-5和 ClC-7主要影響近端腎小管，從而影響尿鈣的排泄[26]。

4 結(jié)語(yǔ)

《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰：“腎主骨”，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論篇》認(rèn)為，腎“其充在骨”，《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》曰：“腎生骨髓”，《醫(yī)經(jīng)精義》曰：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也”，即腎精充足則骨髓得以充養(yǎng)而骨骼有力強(qiáng)健[27]。

現(xiàn)代學(xué)者也對(duì)腎藏象理論中腎和骨的聯(lián)系進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)和描述[28]，但對(duì)于五味之“咸”與“腎”“骨”關(guān)系的現(xiàn)代描述比較少見(jiàn)。深入研究“腎主骨，咸入腎，過(guò)咸傷骨”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵，可以豐富腎藏象理論研究的內(nèi)容，對(duì)于開(kāi)展中醫(yī)五味與臟腑相關(guān)及補(bǔ)腎中藥影響骨代謝作用機(jī)制的研究均具有一定的參考和啟示作用。

高鹽攝入作為骨質(zhì)疏松的潛在危險(xiǎn)因素，越來(lái)越引起人們的關(guān)注，但目前其對(duì)骨代謝機(jī)制的研究，僅停留在對(duì)尿鈣的排泄影響和代謝性酸中毒方向，其他機(jī)制的影響尚不清楚。氯化鈉影響骨代謝的最大負(fù)荷是多少？同時(shí)氯化鈉攝入過(guò)少是否對(duì)骨骼也有負(fù)面作用? 氯化鈉能否直接影響骨系細(xì)胞活性? 此外氯離子、鈉離子、鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體和上皮鈉離子等離子通道如何具體影響骨代謝的分子機(jī)制仍不十分清楚，需要進(jìn)一步深入開(kāi)展氯化鈉與骨代謝的研究。離子通道不僅參與骨系細(xì)胞的活性與功能，而且影響腎臟對(duì)鈣的重吸收，可能是高鹽影響骨代謝最直接的效應(yīng)分子。以此為切入點(diǎn)，可以深入了解高鹽攝入影響骨代謝的分子機(jī)制，對(duì)于明確“過(guò)咸傷骨”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵基礎(chǔ)及鹽對(duì)骨質(zhì)疏松影響的機(jī)理，以及日常飲食習(xí)慣對(duì)于骨質(zhì)疏松的防治均具有重大意義。