徐芊芊 王彥林

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院,上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(200030)

近年來,隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展,多胎妊娠的發(fā)生率顯著增高。相較于單胎、多胎妊娠所帶來的母胎并發(fā)癥,如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、早產(chǎn)、流產(chǎn)等明顯增加,圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期不良預(yù)后的發(fā)生率亦隨之上升,并帶來諸多社會經(jīng)濟(jì)、倫理問題。單絨毛膜性多胎妊娠由于存在胎盤異常血管吻合支以及胎盤共享不均勻現(xiàn)象,會出現(xiàn)其特有的并發(fā)癥,如雙胎輸血綜合征(TTTS)、選擇性胎兒生長受限(sIUGR)、雙胎反向動(dòng)脈灌注序列(TRAP)、雙胎一胎死亡后存活胎兒的急性輸血導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等[1-3],給臨床管理帶來巨大挑戰(zhàn)。多胎妊娠減胎術(shù)(MFPR)是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的一種通過減少胎兒數(shù)目,改善妊娠結(jié)局的方法。由于多胎妊娠的復(fù)雜性,絨毛膜性較合子性更具臨床管理意義,絨毛膜性不同、初始胎兒數(shù)目不同,均會影響減胎方案的選擇。因此減胎術(shù)的時(shí)機(jī)、方式、預(yù)后至今是研究的熱點(diǎn),特別是減胎后分娩時(shí)機(jī)在臨床指南方面仍是空白。故本文將根據(jù)多胎絨毛膜性、初始胎兒數(shù)目不同對減胎指征、方案等進(jìn)行闡述。

1 雙胎減胎

1.1 雙絨毛膜雙胎

雙絨毛膜(DC)雙胎常見減胎指征包括一胎存在嚴(yán)重結(jié)構(gòu)畸形或者染色體異常,母體子宮畸形、宮頸機(jī)能不全等。有學(xué)者提出,如必然發(fā)生宮內(nèi)死胎的嚴(yán)重畸形,選擇性減胎術(shù)是存在爭議的[4],尤其是在DC中,一胎死亡對另一胎的影響相對較小,期待治療可以避免不必要的宮腔操作,且在目前醫(yī)療水平下,對雙胎妊娠的嚴(yán)密產(chǎn)前管理,可取得較好的母兒結(jié)局,單純因?yàn)樘簲?shù)目進(jìn)行減胎是不可取的。雖然Hass等[5]將DC雙胎減胎組與未減胎組進(jìn)行比較,34、37周前的早產(chǎn)率在減胎組中更低,流產(chǎn)率兩組之間并無差異,但是這并不代表雙胎減胎可作為一種常規(guī)改善妊娠結(jié)局的手段,而應(yīng)是在某些特殊情況下的選擇[6],如合并宮頸機(jī)能不全,特別是現(xiàn)今宮頸腫瘤的發(fā)生率增加,保留生育功能的宮頸癌術(shù)后患者如一旦發(fā)生雙胎妊娠,是否進(jìn)行選擇性減胎仍值得商榷。

DC雙胎減胎時(shí)機(jī)主要包括孕早期的經(jīng)陰道減胎以及孕中期的經(jīng)腹減胎。經(jīng)陰道主要方式有胚芽抽吸,機(jī)械性搗毀,KCl心內(nèi)注射[6],穿刺針一般選擇16～18G。經(jīng)腹減胎目前較為成熟的為胎兒心內(nèi)注射KCl,一胎胎心停搏即為減胎成功。雖然已經(jīng)公認(rèn)經(jīng)腹KCl減胎術(shù)安全有效,但仍有文獻(xiàn)報(bào)道減胎術(shù)后有5%～12%流產(chǎn)率[7]。這與操作技術(shù)、初始胎兒數(shù)目、減胎孕周、以及母體因素等有關(guān)。對于經(jīng)腹KCl減胎,劑量的選擇要權(quán)衡減胎效果、保留胎兒以及母體3個(gè)方面。實(shí)際操作中,常用的是10%的KCl,先快速注入2～3ml,觀察后再適當(dāng)追加劑量,2016年中華醫(yī)學(xué)會減胎操作規(guī)范中推薦用量為1.5～7.5ml[6]。

相較于經(jīng)陰道減胎,經(jīng)腹減胎有更高的抱嬰率及更高的健康新生兒出生率。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),孕中期超聲引導(dǎo)下的經(jīng)腹減胎,尤其是孕15周前,可以大大提高新生兒出生體質(zhì)量,改善妊娠結(jié)局[8]。Bigelow等[9]對80例DC雙胎減胎病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在孕18周后實(shí)施減胎,流產(chǎn)率更高。這可能因?yàn)檩^大孕周實(shí)施減胎手術(shù),被減胎兒體積較大,術(shù)后殘留壞死組織較多,炎性細(xì)胞及釋放炎癥因子較多,從而誘發(fā)宮縮引起流產(chǎn)。理想的減胎時(shí)間一般為11～13＋6周。其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：①超過90%的自然減胎發(fā)生在孕12周之前[10],可以避免不必要的宮內(nèi)操作；②孕11～13＋6周是胎兒頸部透明層(NT)篩查時(shí)間窗,NT增厚提示胎兒可能出現(xiàn)染色體異常,后期發(fā)生結(jié)構(gòu)異常,且單純NT增厚可能與不良妊娠結(jié)局有關(guān)[11],此時(shí)可對被減胎兒進(jìn)行篩選；③此孕周減胎,對子宮的刺激較小、操作較容易,被減胎兒殘留組織相對較少。

非胎兒因素進(jìn)行經(jīng)腹減胎時(shí),除了考慮手術(shù)本身的可行性,一般避免減滅靠近宮頸內(nèi)口的胎兒,而是選擇宮底部或靠近腹壁的胎兒,以減少術(shù)后感染及胎膜早破的發(fā)生率[6]。

1.2 單絨毛膜雙胎

自然受孕中單絨毛膜(MC)雙胎的發(fā)生率為1/250,占所有雙胎妊娠的20%[12]。由于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展,單絨毛雙胎的發(fā)生率較自然妊娠顯著增高[13]。MC雙胎由于胎盤間異常血管吻合支的存在,可能會出現(xiàn)胎盤因素的并發(fā)癥,如sIUGR,TTTs,TRAP等。MC雙胎胎兒結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率是DC雙胎的3倍[12,14]。因此,減胎指征把握、減胎時(shí)機(jī)、減胎方案選擇在MC雙胎中顯得尤為重要。

對于MC雙胎,由于胎盤間異常血管吻合支的存在,KCl心內(nèi)注射法容易導(dǎo)致保留胎兒死亡,即使保留胎兒存活也有可能造成嚴(yán)重后遺癥。因此閉合被減胎兒的血循環(huán)成為MC雙胎減胎的主要方法。目前常用的方法有射頻消融(RFA)、臍帶雙極電凝法(BCO)、單極電凝、臍帶激光凝固術(shù)、血管栓塞、胎兒鏡下臍帶血管結(jié)扎術(shù)、微波消融等[12]。RFA、BCO均是利用電流在局部組織的熱效應(yīng)凝固臍帶血管,阻斷胎兒的臍帶血流。微波消融是近幾年新興技術(shù),對組織特性的依賴較小,熱損傷較低。Gaerty等[2]對不同減胎方式薈萃分析顯示,RFA與BCO兩種減胎方式在平均分娩孕周、保留胎兒存活率、術(shù)后28周前的流產(chǎn)率方面無差異,但行BCO者,胎膜早破發(fā)生率較高(17.7%VS 28.2%,P＝0.01)。對于復(fù)雜性MC妊娠,Yinon等[3]的研究中兩種方法保留胎兒的總體存活率相似,但BCO減胎組有發(fā)生早產(chǎn)的趨勢。這與BCO穿刺針直徑更大有關(guān),且進(jìn)行BCO操作有時(shí)需要羊膜腔灌注,增加了感染風(fēng)險(xiǎn)及胎膜早破的發(fā)生率,早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。因此對于MC雙胎,射頻消融減胎術(shù)臨床應(yīng)用更加普遍。

關(guān)于減胎時(shí)機(jī),對于MC雙胎,孕早期進(jìn)行減胎的案列鮮有報(bào)道,更多的是孕中期合并胎兒畸形及并發(fā)癥時(shí)進(jìn)行選擇性減胎術(shù)。2017年《射頻消融選擇性減胎術(shù)技術(shù)規(guī)范》推薦減胎時(shí)間為14～26周[14],本中心的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在后壁胎盤,胎兒體位相對合適時(shí)射頻減胎在13周亦可進(jìn)行,此時(shí)可將射頻針針芯傘開至一半,循環(huán)1～2次即可達(dá)到被減胎兒臍血流阻斷的目的。但由于孕15周胎膜和子宮壁貼合才會完成,射頻針直徑為17G左右,因此為減少胎膜分離等并發(fā)癥,仍舊推薦常規(guī)射頻減胎,在孕15周后進(jìn)行。射頻消融作為一項(xiàng)成熟的技術(shù),在孕14～26周實(shí)施減胎時(shí),保留胎兒的流產(chǎn)率僅與穿刺次數(shù)及循環(huán)次數(shù)有關(guān),而與具體減胎孕周并無明顯相關(guān)性[15]。近期也有報(bào)道孕26周之后也是相對安全有效的[16],由于MC雙胎減胎指征的復(fù)雜性,各項(xiàng)減胎指征最佳的減胎孕周,目前尚缺乏大樣本研究。

1.3 復(fù)雜性雙胎減胎

MC雙胎由于兩胎兒共享一個(gè)胎盤,易合并各種并發(fā)癥,如TTTs,sIUGR,TRAP,使得雙胎的臨床管理變得更加復(fù)雜。TTTs的嚴(yán)重程度分級目前主要依據(jù)Quinter等[17]于1999年提出的5期分期系統(tǒng),對于II～I(xiàn)V期,胎兒鏡激光凝固術(shù)為一線治療方案。但當(dāng)合并一胎畸形或者腦損傷、前壁胎盤時(shí),減胎術(shù)仍具有不可替代的優(yōu)勢,最常用的減胎方法為RFA[15,18]。對于sIUGR,胎兒鏡的作用相對局限,術(shù)后胎兒流產(chǎn)率較高,減胎術(shù)能夠取得良好的妊娠結(jié)局,胎兒存活率幾乎達(dá)90%[3]。但是臨床上超過一半的TTTs病例中,兩胎兒的體重差異符合sIUGR的診斷,且TTTs合并sIUGR妊娠風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[19]。對于合并sIUGR的TTTs妊娠,目前較為常用治療方案是胎兒鏡激光凝固胎盤吻合血管,這在一定程度上可能會削弱對于“小胎兒”的代償作用,使其預(yù)后更差,對另一胎造成影響[20],因此必要時(shí)可行減胎以改善妊娠結(jié)局。目前關(guān)于TTTs合并sIUGR胎兒鏡胎盤交通支血管阻斷術(shù)后仍需進(jìn)一步減胎者,雖有文獻(xiàn)提及KCl減胎亦可獲得不錯(cuò)的預(yù)后,但尚缺乏進(jìn)一步的研究及相關(guān)對照研究[21],且因不能完全除外是否遺留交通血管的情況下,KCl減胎需尤為謹(jǐn)慎,射頻減胎應(yīng)為首選。

2 三胎減胎

國內(nèi)外大部分研究均認(rèn)為三胎減胎能獲得更好的妊娠結(jié)局。2017年一項(xiàng)meta分析將三胎減至雙胎與未減胎組進(jìn)行比較,減胎組分娩孕周延長,＜28周及＜32周的早產(chǎn)率降低,新生兒出生體質(zhì)量增加,三胎減至雙胎與初始雙胎妊娠相比,分娩孕周及新生兒出生體質(zhì)量、流產(chǎn)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[22-23]。Okyay等[24]將IVF術(shù)后三胎分為自發(fā)性減至雙胎、期待治療及選擇性減胎3組進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn),與前兩者相比,選擇性減胎顯著改善了母嬰結(jié)局,且與初始雙胎妊娠臨床結(jié)局相當(dāng)。

關(guān)于減胎時(shí)機(jī)問題,早期經(jīng)陰道減胎與中期經(jīng)腹減胎各有優(yōu)勢,中期減胎一般選擇孕11～13＋6周。NT篩查可以在一定程度上避免減胎的盲目性,且自發(fā)性減胎大多數(shù)已經(jīng)發(fā)生。Hass等[25]的研究提及,對于三胎妊娠,早期經(jīng)陰道減至雙胎,與自然雙胎結(jié)局類似。2016年的一項(xiàng)研究提示,早期經(jīng)陰道減胎與中期經(jīng)腹減胎臨床妊娠結(jié)局相似[25-26]。Kim等[27]研究則認(rèn)為,中期經(jīng)腹減胎較早期經(jīng)陰道減胎更有優(yōu)勢,可以降低手術(shù)相關(guān)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),改善妊娠結(jié)局。保留胎兒數(shù)目即減至雙胎與減至單胎哪一種圍產(chǎn)結(jié)局更好也一直是三胎減胎爭議的問題之一。Zemet等[28]對268例三胎孕中期經(jīng)腹減胎進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),減至單胎組臨床結(jié)局更佳 。但上述研究未提及三胎的絨毛膜性,也未提及減胎方式,因此針對三胎絨毛膜性的復(fù)雜性,臨床管理充滿挑戰(zhàn)。

2.1 三絨毛膜三胎妊娠

對于三胎妊娠,既往有研究認(rèn)為保留單胎臨床圍產(chǎn)結(jié)局更佳,但是對于三絨毛膜三胎,更多學(xué)者認(rèn)為,減至單胎與減至雙胎相比,增加了24周前流產(chǎn)率[29-30]。這可能與胎兒宮內(nèi)死亡后,子宮內(nèi)被減胎兒組織過多,壞死物質(zhì)釋放,誘發(fā)宮縮引起流產(chǎn)。因此保留雙胎更有利于圍產(chǎn)結(jié)局。最近的一篇meta分析提出三絨毛膜三胎經(jīng)腹減至雙胎與期待治療相比,早產(chǎn)率顯著降低(17.3%,50.2%),但是兩者流產(chǎn)率并無差異[31]。考慮到胎兒存活率的問題,后期發(fā)現(xiàn)胎兒畸形或染色體異常進(jìn)一步減胎的問題,減至雙胎可行性更強(qiáng)。對于三絨毛膜三胎目前首選KCl減胎至單胎或雙胎[30-31]。

2.2 含單絨毛膜的三胎妊娠

對于DC三胎,期待治療流產(chǎn)率相對較高,這主要與DC的特性有關(guān),減胎可明顯改善預(yù)后。目前主要的減胎方式有3種：RFA減胎術(shù)減去MC中的一胎；KCl減去MC雙胎部分；保留MC雙胎部分,減去獨(dú)立胎盤的胎兒[31-32]?？紤]到MC雙胎特有并發(fā)癥的高發(fā)生率,如無獨(dú)立胎盤的胎兒合并胎兒畸形的情況,第3種方法鮮有中心采用。2017年的一項(xiàng)研究將DC三胎一胎畸形實(shí)施MC雙胎之一激光消融減胎,與期待治療及注射KCl相比,其流產(chǎn)率及早產(chǎn)率更低,但是將近一半會發(fā)生術(shù)后MC雙胎另一胎兒的死亡[30]。因此有學(xué)者為避免術(shù)后存活MC胎兒死亡或神經(jīng)系統(tǒng)的損傷,提出僅保留一胎,減去MC雙胎部分。在一個(gè)小樣本的研究中,減去MC雙胎僅保留一胎與期待妊娠相比,可顯著延長分娩孕周(38.7周,32.8周),但是24周前流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)亦相對較高[33]。但在射頻消融術(shù)日益發(fā)展的今天,選擇性MC一胎減胎成為越來越多的推薦。Morlando等[34]對331例DC三胎期待及減胎后的回顧性研究發(fā)現(xiàn),胎兒流產(chǎn)率/極早產(chǎn)率(24～31＋6周)期待妊娠為8.9%/33.3%；保留獨(dú)立胎盤胎兒14.5%/5.5%；保留獨(dú)立胎及MC一胎為8.8%/11.8%；保留MC雙胎23.5%/17.6%；因此,射頻減胎對于含MC成分三胎不失為一種值得推薦的方案。但總體而言,對于含MC三胎減胎方案的選擇,目前仍缺乏大數(shù)據(jù)研究,且尚無胎兒遠(yuǎn)期預(yù)后的評估,對于哪種方法能更好地改善妊娠結(jié)局,需要更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 四胎及以上減胎

對于四胎及以上高序多胎妊娠,減胎是非常必要的,可以很大程度改善妊娠結(jié)局。關(guān)于減胎時(shí)機(jī)問題,2016年Hass等[26]提出四胎及以上的多胎妊娠孕早期(6～8周)經(jīng)陰道減胎較孕中期(孕11～13＋6周)經(jīng)腹減胎,32周前早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。2019年Kim等[27]的一項(xiàng)研究亦支持孕中期減胎可改善胎兒預(yù)后的結(jié)論。此外,對于含有MC的四胎妊娠,減去單絨部分可提高胎兒總體存活率,延長分娩孕周[35]。對于需射頻減胎的四胎妊娠,由于射頻操作的時(shí)間過長、熱釋放對胎兒造成的組織損傷,可考慮分期減胎。對于保留胎兒的數(shù)目,大部分研究支持保留至雙胎妊娠結(jié)局更佳的結(jié)論[31,36]。

4 減胎與胎膜早破

營救性減胎有時(shí)可用于DC雙胎中一胎發(fā)生胎膜早破者,對孕早、中期非感染性胎膜早破,當(dāng)一胎兒發(fā)生胎膜早破(＜24w),與期待治療相比,對該胎兒進(jìn)行減胎,可以顯著改善另一個(gè)胎兒的妊娠結(jié)局[37]。這可能因?yàn)闇p胎后,該胎兒不再產(chǎn)生羊水,宮腔壓力減小,宮頸黏液栓逐漸形成,胎位隨孕周改變,上述因素可能降低感染的發(fā)生率。

有時(shí)亦可出現(xiàn)減胎后被減胎胎膜早破的現(xiàn)象,此時(shí)在嚴(yán)密觀察孕婦感染征象的基礎(chǔ)上密切期待治療,可獲得較好的臨床結(jié)局[38]。但減胎孕周與胎膜早破發(fā)生時(shí)間的相關(guān)性研究尚缺乏,仍需大樣本研究。

5 多胎減胎后分娩時(shí)機(jī)

減胎后分娩時(shí)機(jī)的選擇在臨床管理上尚屬空白區(qū)。學(xué)界關(guān)于多胎妊娠一胎宮內(nèi)死亡的研究中提及,胎兒分娩及干預(yù)的時(shí)間取決于宮內(nèi)死亡的時(shí)間及絨毛膜性。孕早期的一胎宮內(nèi)死亡,可自溶吸收或者形成紙樣兒,孕周越大,對另一胎兒的影響越大。DC雙胎一胎孕中期宮內(nèi)死亡,若無產(chǎn)科干預(yù)指征,通常不建議38周前終止妊娠。MC雙胎一胎孕晚期宮內(nèi)死亡,由于異常胎盤的吻合,一胎宮內(nèi)死亡可能增加了另一胎兒死亡以及腦損傷的風(fēng)險(xiǎn),但是由于死亡時(shí)機(jī)不明(即黃金2h反向灌注時(shí)間),因此也不建議在對34周前發(fā)生的宮內(nèi)死亡立刻終止妊娠[39]。對于醫(yī)源性減胎,發(fā)生胎膜早破、感染的可能性較大,早產(chǎn)發(fā)生率較高[40],但仍有大量減胎術(shù)后繼續(xù)妊娠導(dǎo)致延期分娩的問題,其足月后是否仍像普通單胎妊娠一樣進(jìn)行管理值得商榷,因此提出一個(gè)合適的時(shí)間計(jì)劃分娩有重要意義：①被減胎兒殘留壞死組織,炎性細(xì)胞及釋放炎癥因子可能會對存活胎兒產(chǎn)生不良影響,如發(fā)生存活胎兒血栓事件、宮內(nèi)慢性感染等；②亦有導(dǎo)致孕婦凝血功能改變的報(bào)道[41],可能會增加產(chǎn)后出血以及產(chǎn)褥病率等。

6 不同絨毛膜性減胎后妊娠管理

減胎后可發(fā)生諸如胎膜早破、早產(chǎn)、流產(chǎn)、感染等并發(fā)癥,因此術(shù)后可適當(dāng)使用抗生素及宮縮抑制劑,根據(jù)病情,可1～2周隨訪B超。MC多胎妊娠比DC多胎妊娠更具復(fù)雜性,減胎后可對另一胎兒行MR檢查以排除神經(jīng)系統(tǒng)病變等。值得重視的是,對于MC多胎妊娠,減胎后其風(fēng)險(xiǎn)可能持續(xù)至出生,因此嚴(yán)密的妊娠管理仍需大量基于循證醫(yī)學(xué)的診療規(guī)范。

總而言之,多胎妊娠減胎對改善母胎結(jié)局有較好的臨床意義。但是由于存在手術(shù)失敗、術(shù)后保留胎兒流產(chǎn)、感染的風(fēng)險(xiǎn),以及不能完全除外保留胎兒潛在異常等不確定因素,減少多胎妊娠的發(fā)生才是重中之重。對于輔助生殖而言,提倡單胚移植,改進(jìn)體外培養(yǎng)技術(shù)已成為業(yè)內(nèi)共識。隨著減胎技術(shù)以及減胎方法不斷改善,相信減胎后存活胎兒的預(yù)后亦會不斷改善,但仍需關(guān)注減胎指征以及減胎的倫理學(xué)問題。