鄭 茂 綜述，鄒 玉,姜天華△ 審校

(德陽(yáng)市人民醫(yī)院：1.檢驗(yàn)科；2.輸血科，四川德陽(yáng) 618000)

血液是一種寶貴的資源，維系著人類健康和生命安全。成分輸血技術(shù)的普及，導(dǎo)致臨床用血量與日俱增，輸血治療已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不可或缺的替代治療措施。雖然輸血相關(guān)傳染病風(fēng)險(xiǎn)隨著病毒標(biāo)志物檢測(cè)水平的提高而大幅下降，但非感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)卻越來越明顯，已成為輸血的首要并發(fā)癥[1-2]。筆者從輸血不良反應(yīng)種類、分級(jí)、影響因素、報(bào)告現(xiàn)狀、研究聯(lián)盟等多方面，將近年來中國(guó)輸血不良反應(yīng)的研究現(xiàn)狀作如下綜述。

1 輸血不良反應(yīng)的分類

輸血不良反應(yīng)是指在輸血過程中或輸血后，受血者發(fā)生了用原來疾病不能解釋的、新的臨床癥狀和體征[3]。臨床常見輸血不良反應(yīng)主要包括過敏反應(yīng)(ATR)、非溶血性發(fā)熱性輸血反應(yīng)(FNHTR)、急性溶血性輸血反應(yīng)(AHTR)、輸血相關(guān)低血壓反應(yīng)(HTR)、輸血相關(guān)循環(huán)超負(fù)荷(TACO)、輸血相關(guān)呼吸困難(TAD)、輸血相關(guān)急性肺損傷(TRALI)等[4]。

2 輸血不良反應(yīng)的嚴(yán)重性與相關(guān)性分級(jí)

對(duì)于輸血不良反應(yīng)的嚴(yán)重性與相關(guān)性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)暫無針對(duì)國(guó)內(nèi)的行業(yè)指南與專家共識(shí)，或僅有關(guān)于對(duì)國(guó)際輸血協(xié)會(huì)相關(guān)指南的解讀[5]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道中，王秋實(shí)等[6]關(guān)于探討成人手術(shù)輸血患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因及其診斷價(jià)值，林強(qiáng)等[7]關(guān)于探討骨科住院患者輸血不良反應(yīng)的發(fā)生率、類型、嚴(yán)重程度等特征，也均采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)輸血不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)重性與相關(guān)性分級(jí)。田雪等[8]參考美國(guó)輸血不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者輸血不良反應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估、分級(jí)，可及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)檢查和原因分析，避免輸血不良反應(yīng)錯(cuò)報(bào)、漏報(bào)，提高輸血安全，同時(shí)也為中國(guó)今后輸血不良反應(yīng)分類、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的制訂奠定基礎(chǔ)。評(píng)估患者在輸血期間和(或)輸血結(jié)束后24 h內(nèi)發(fā)生的輸血不良反應(yīng)與輸血的相關(guān)性和嚴(yán)重性分級(jí)參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[9]。

3 輸血不良反應(yīng)的影響因素

預(yù)防輸血不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，對(duì)患者輸血安全至關(guān)重要[10]。近年來文獻(xiàn)報(bào)道的影響輸血不良反應(yīng)的相關(guān)因素歸納如下。

3.1年齡 文獻(xiàn)報(bào)道[11]，20～60歲患者輸血不良反應(yīng)率高于18歲以下或65歲以上的患者，這可能與未成年人免疫系統(tǒng)尚未成熟，體內(nèi)形成的抗原物質(zhì)及接受的致敏原較少有關(guān)，而老年人免疫力低下，抗原抗體反應(yīng)相對(duì)較弱。屈柯暄等[12]、甘珊等[13]的研究還發(fā)現(xiàn)兒童輸血不良反應(yīng)率，尤其是血小板輸注的不良反應(yīng)率高于成人，故應(yīng)嚴(yán)格控制兒童的血小板輸注指征。

3.2性別 多篇文獻(xiàn)報(bào)道不同性別在輸血不良反應(yīng)率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14-15]，但也有文獻(xiàn)顯示女性比男性更容易發(fā)生非感染性輸血反應(yīng)，這可能與女性妊娠有關(guān)，妊娠后母體受胎兒血液的免疫刺激，易生成抗-人白細(xì)胞抗原(HLA)，當(dāng)再次輸入相應(yīng)抗原的血液時(shí)，極易發(fā)生免疫反應(yīng)而引起非感染性輸血反應(yīng)[16]。

3.3輸血史 患者是否有輸血史可直接影響輸血不良反應(yīng)的發(fā)生，并且發(fā)生率與輸血次數(shù)密切相關(guān)[17-18]。多次輸血可刺激機(jī)體產(chǎn)生同種免疫抗體，進(jìn)而形成免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體，導(dǎo)致FNHTR、AHTR等不良反應(yīng)發(fā)生[19]。

3.4妊娠史 對(duì)于女性輸血患者而言，研究顯示有妊娠史的女性更易發(fā)生輸血不良反應(yīng)[20]，可能原因是妊娠后體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)胎兒的同種抗體，輸血時(shí)接觸該異體抗原后引發(fā)不良反應(yīng)[21]。

3.5過敏史 患者是否存在過敏史是輸血不良反應(yīng)的明確影響因素[22]。楊博等[23]通過回顧性分析證實(shí)，既往有過敏史或多個(gè)血漿過敏原陽(yáng)性的患兒更易發(fā)生過敏性輸血反應(yīng)。

3.6血液類型 張艾佳等[24]報(bào)道不同血液制品在引起輸血不良反應(yīng)率方面存在明顯差異，血小板不良反應(yīng)率最高，其次是紅細(xì)胞、血漿和冷沉淀。郝欣欣等[25]還發(fā)現(xiàn)即使是濾白機(jī)采血小板，其輸注的不良反應(yīng)率也高達(dá)14.99%。此外，研究顯示輸注少量白細(xì)胞的紅細(xì)胞懸液可減少HLA和人血小板抗原(HPA)引起的同種免疫，降低FNHTR發(fā)生，其機(jī)制主要與受血者體內(nèi)抗-HLA、抗-HPA、白細(xì)胞特異性抗體等有關(guān)[26]。

3.7自身體質(zhì) 某些過敏體質(zhì)的患者，當(dāng)其接觸相應(yīng)過敏原時(shí)可導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生同種異型抗體，并致敏紅細(xì)胞，當(dāng)再次輸入含該過敏原的血液時(shí)則會(huì)引起由免疫球蛋白(Ig)G或IgE介導(dǎo)的抗原、抗體反應(yīng)[27]。某些血漿蛋白IgA、結(jié)合珠蛋白(Hp)、補(bǔ)體蛋白(C4)等缺乏的患者輸血時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)，臨床癥狀較為嚴(yán)重，需要輸注不含相應(yīng)血漿蛋白的血液制品或者經(jīng)臨床治療誘導(dǎo)自身免疫耐受[28]。

3.8原發(fā)疾病 患者的原發(fā)疾病與輸血不良反應(yīng)率密切相關(guān)，不同疾病可以導(dǎo)致血液成分的使用比例不同，從而引起輸血不良反應(yīng)率的不同。王向明[29]的研究顯示，F(xiàn)NHTR中消化道出血患者占27.8%，血漿引起不良反應(yīng)中肝病患者占71%，血小板引起的不良反應(yīng)中白血病患者占41.7%。

3.9血液儲(chǔ)存時(shí)間 血液儲(chǔ)存期內(nèi)主要涉及細(xì)胞生化代謝指標(biāo)、物理形態(tài)等的變化。隨著紅細(xì)胞儲(chǔ)存期的延長(zhǎng)，輸血不良反應(yīng)率呈先降低后升高的趨勢(shì)，儲(chǔ)存病變導(dǎo)致紅細(xì)胞功能和壽命改變，釋放的物質(zhì)增加輸血不良反應(yīng)的發(fā)生[30]。

3.10預(yù)防用藥 第18版美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)手冊(cè)[31]，推薦使用對(duì)乙酰氨基酚預(yù)防和治療FNHTR，不推薦常規(guī)使用抗組胺藥預(yù)防過敏反應(yīng)，雖然它能抑制炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，但是也能掩蓋ABO血型不合輸血導(dǎo)致的AHTR、TACO、TRALI等嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床癥狀，從而延誤病情。同時(shí)越來越多的臨床證據(jù)指出，輸血前預(yù)防性用藥對(duì)輸血不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯作用[32-33]。

4 輸血不良反應(yīng)的報(bào)告現(xiàn)狀

英國(guó)輸血不良反應(yīng)警戒網(wǎng)絡(luò)(SHOT)自1996年建立以來，已成為監(jiān)測(cè)輸血不良反應(yīng)的專業(yè)機(jī)構(gòu)，英國(guó)所上報(bào)的輸血不良反應(yīng)病例中，死亡或嚴(yán)重不良反應(yīng)病例在1996年高達(dá)36%，而2019年7月9日在線發(fā)布的年度SHOT報(bào)告顯示，該比例已大幅下降至3.20%[34]。2009年世界衛(wèi)生組織成立了全球血液預(yù)警指導(dǎo)委員會(huì)，正式建立國(guó)際血液預(yù)警網(wǎng)絡(luò)，以推動(dòng)和促進(jìn)全球的血液預(yù)警工作[35]。美國(guó)在2010-2012年期間共77個(gè)機(jī)構(gòu)上報(bào)的輸血不良反應(yīng)率為2.40/1 000，其中主要是ATR(46.8%)和FNHTR(36.1%)[36]。2015年法國(guó)血液預(yù)警網(wǎng)絡(luò)報(bào)告的輸血不良反應(yīng)率為2.40/1 000，血小板比例最高(4.02/1 000)，其次是紅細(xì)胞(1.71/1 000)和新鮮冰凍血漿(0.34/1 000)[37]。2016年，POLITIS等[38]通過調(diào)查涵蓋125個(gè)國(guó)家6年來約1.3億輸血報(bào)告發(fā)現(xiàn)，輸血不良反應(yīng)率為7.75%，其中25.00%為嚴(yán)重輸血不良反應(yīng)。2019年在日本的一項(xiàng)多中心回顧性研究[39]，調(diào)查了27家醫(yī)療機(jī)構(gòu)輸注洗滌血小板濃縮物引起的輸血不良反應(yīng)率為0.84%，而未洗滌血小板濃縮物的不良反應(yīng)率為4.13%，由此可見，血小板洗滌后可大幅度降低輸血不良反應(yīng)的發(fā)生。

與國(guó)外相比，中國(guó)輸血不良反應(yīng)預(yù)防控制還存在明顯差距，僅中國(guó)香港和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)建立了血液預(yù)警系統(tǒng)。中國(guó)香港于1998年成立血液預(yù)警系統(tǒng)，并采取自愿上報(bào)的形式[40]。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)僅有輸血不良反應(yīng)監(jiān)視系統(tǒng)，而中國(guó)大陸尚無統(tǒng)一的國(guó)家血液預(yù)警系統(tǒng)，因此無法獲取輸血不良反應(yīng)發(fā)生的真實(shí)情況。文獻(xiàn)報(bào)道的輸血不良反應(yīng)率大多是回顧性調(diào)查分析，缺乏完整性、系統(tǒng)性和準(zhǔn)確性，大多數(shù)只報(bào)道輸血不良反應(yīng)的發(fā)生率，或者僅報(bào)道ATR、FNHTR兩種類型，并沒有進(jìn)行嚴(yán)重性分級(jí)和輸血相關(guān)性評(píng)估[41]。中國(guó)臨床輸血規(guī)范流程協(xié)作組2012年的報(bào)道顯示輸血不良反應(yīng)率為1%～10%[42]。滕方等[43]通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)輸血不良反應(yīng)率為0.58%，而胡佳林等[44]回顧性分析某三甲醫(yī)院4年的總的輸血不良反應(yīng)率為0.88%。不難看出，中國(guó)目前所報(bào)道的輸血不良反應(yīng)率差異較大，分析其原因主要?dú)w納為4點(diǎn)：(1)輸血不良反應(yīng)相關(guān)立法不完善。中國(guó)雖有血液制品相關(guān)的規(guī)章制度[45-46]，卻無專門針對(duì)輸血不良反應(yīng)的法律法規(guī)，也無輸血不良反應(yīng)相應(yīng)的監(jiān)督、懲罰措施。(2)缺乏規(guī)范的輸血不良反應(yīng)上報(bào)流程。中國(guó)目前尚無規(guī)范的輸血不良事件上報(bào)制度，大多數(shù)醫(yī)院仍采取手工填寫輸血不良反應(yīng)回報(bào)單的方式上報(bào)，程序復(fù)雜且無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，極易造成漏報(bào)現(xiàn)象[47]。因此，文獻(xiàn)指出僅憑不良反應(yīng)回報(bào)單不能全面反映輸血不良反應(yīng)的實(shí)際情況[48]。(3)缺乏統(tǒng)一的信息網(wǎng)絡(luò)和反饋系統(tǒng)。由于中國(guó)沒有統(tǒng)一的輸血不良反應(yīng)信息網(wǎng)絡(luò)上報(bào)系統(tǒng)，從而使得各地區(qū)數(shù)據(jù)報(bào)道差異明顯。另外，供血機(jī)構(gòu)、輸血科、臨床科室三者之間缺乏有效的溝通，導(dǎo)致臨床用血信息監(jiān)測(cè)分離，無法收集和統(tǒng)計(jì)輸血不良反應(yīng)相關(guān)的完整信息。(4)醫(yī)護(hù)人員的認(rèn)識(shí)與重視程度不夠。由于中國(guó)醫(yī)護(hù)人員工作繁重，對(duì)輸血不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)和重視程度往往不夠，主要集中在ATR和FNHTR兩個(gè)方面[49]，缺乏更深層次、更專業(yè)的認(rèn)識(shí)。主管醫(yī)生可能習(xí)慣性地輸血前預(yù)防用藥，然而研究已證實(shí)輸血前常規(guī)用藥對(duì)預(yù)防輸血反應(yīng)無明顯作用。

5 中國(guó)輸血不良反應(yīng)研究的展望

由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新工程輸血不良反應(yīng)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)起的中國(guó)輸血不良反應(yīng)研究聯(lián)盟(CHN)，于2018年3月19日正式成立，由輸血界專家加盟，輸血不良反應(yīng)上報(bào)系統(tǒng)同時(shí)上線。CHN的研究意義主要是為了促進(jìn)輸血醫(yī)學(xué)的科學(xué)研究，促進(jìn)臨床科學(xué)、合理用血，減少不良反應(yīng)的發(fā)生、蔓延和重演，為輸血管理政策的制訂和實(shí)施提供依據(jù)，從而提高患者安全。

中國(guó)的輸血預(yù)警起步較晚，從1950年的個(gè)例報(bào)道到2000年醫(yī)院層面的輸血不良癥狀監(jiān)測(cè)，再到2010年區(qū)域性的輸血不良反應(yīng)癥狀監(jiān)測(cè)，最后到2018年CHN成立，通過國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)的干預(yù)和行業(yè)組織的推動(dòng)，中國(guó)輸血不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系日趨完善。為進(jìn)一步監(jiān)測(cè)、規(guī)范和管理輸血不良反應(yīng)，建立國(guó)家血液預(yù)警系統(tǒng)，提高用血安全，筆者建議：(1)開展規(guī)范化的流行病學(xué)調(diào)查，了解國(guó)內(nèi)輸血不良反應(yīng)的基線情況，從而對(duì)輸血不良反應(yīng)的預(yù)防和控制提出指導(dǎo)性建議。(2)參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一規(guī)定輸血不良反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、分類、報(bào)告范圍，以及對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重性和輸血相關(guān)性的分級(jí)評(píng)估，制訂統(tǒng)一的輸血不良反應(yīng)報(bào)告制度及流程。(3)建立個(gè)性化培訓(xùn)制度，針對(duì)采供血機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)選擇合適的培訓(xùn)形式和內(nèi)容，提高對(duì)輸血不良反應(yīng)的鑒別診斷與分析的能力。(4)加強(qiáng)醫(yī)院對(duì)輸血科的建設(shè)和質(zhì)量管理，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的輸血培訓(xùn)，將輸血不良反應(yīng)上報(bào)情況納入醫(yī)療質(zhì)量考核指標(biāo)，從而提高輸血不良反應(yīng)上報(bào)的質(zhì)量。(5)借鑒國(guó)外血液預(yù)警系統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，建立符合中國(guó)國(guó)情的血液預(yù)警系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)采供血機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、國(guó)家輸血不良反應(yīng)中心之間的實(shí)時(shí)共享、及時(shí)溝通，定期分析和反饋上報(bào)系統(tǒng)的運(yùn)行效果，以及輸血不良反應(yīng)發(fā)生的實(shí)際情況。(6)擴(kuò)大輸血不良反應(yīng)研究聯(lián)盟的成員，促進(jìn)輸血不良反應(yīng)的病例研究和應(yīng)用研究，制訂適合中國(guó)的輸血策略，形成標(biāo)準(zhǔn)或指南。(7)開展精準(zhǔn)輸血，建立獻(xiàn)血者和受血者基因庫(kù)，研究供受血者基因位點(diǎn)及其多態(tài)性特征，結(jié)合供受者雙方的抗體譜、臨床特征，建立基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的輸注指征、監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)體系。

總之，血液制品作為一種特殊藥品，其不良反應(yīng)率和嚴(yán)重程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通藥物，因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格把握輸血指征，根據(jù)患者需要選擇不同成分血液，充分重視輸血不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，及時(shí)上報(bào)與處理，對(duì)提高患者輸血安全具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。