龔洪立 周梁 陶磊 張明 吳海濤 陳小玲 李筱明 李采

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

原發(fā)灶不明的頸部轉(zhuǎn)移癌(metastatic cervical carcinoma from unknown primary，MCCUP)是指頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌而不能通過有效的檢查手段確診原發(fā)病灶的惡性腫瘤[1]，占頭頸部腫瘤的1%～4%，最常見的病理類型是鱗狀細(xì)胞癌，占75%～90%，其次為未分化癌和腺癌[2]。約80%的MCCUP患者是男性，年齡多為55～60歲，94%以無痛性頸部腫塊為主訴就診，7%～9%的患者伴有頸部疼痛[2]。國(guó)外報(bào)道5年總生存率(overall survival，OS)為24%～79%[3]。由于MCCUP發(fā)病率低，近年還沒有大樣本隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)論指導(dǎo)具體治療。目前MCCUP的治療方案包括手術(shù)或手術(shù)結(jié)合放射治療(簡(jiǎn)稱放療)/化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)的綜合治療，但具體治療方案的選擇還需要更多的臨床證據(jù)支持。本研究總結(jié)分析了27例MCCUP患者的臨床資料、治療方案和隨訪數(shù)據(jù)，為治療提供必要的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集2003年10月～2018年1月在我科診治的27例MCCUP患者的臨床資料，記錄患者的性別、年齡和術(shù)前檢查。術(shù)前檢查包括：頸部細(xì)針穿刺活檢、頸部增強(qiáng)CT和MRI、鼻咽部增強(qiáng)CT和MRI、頸部B超、PET-CT、鼻內(nèi)鏡、硬性喉鏡或纖維喉鏡、胸部增強(qiáng)CT、腹部B超、食管鋇餐透視、鼻咽部活檢和扁桃體活檢(表1)。術(shù)后記錄淋巴結(jié)分區(qū)、病理類型、病理分級(jí)和有無包膜外侵犯。術(shù)前判斷頸部腫塊的性質(zhì)依據(jù)包括：頸部細(xì)針穿刺活檢的病理報(bào)告；病理報(bào)告陰性但頸部增強(qiáng)CT或MRI提示有明顯的惡性腫瘤特征。N分期采用第8版國(guó)際抗癌聯(lián)盟指南(UICC)分期指南。術(shù)后對(duì)所有的患者進(jìn)行定期的門診隨訪或電話隨訪，記錄術(shù)后是否發(fā)現(xiàn)原發(fā)癌灶和是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及相應(yīng)的治療方案。隨訪截止時(shí)間為2018年7月30日，至隨訪截止時(shí)間，記錄患者的生存狀態(tài)和生活質(zhì)量。

表1 27例MCCUP患者的臨床資料(n/%)

續(xù)表1

1.2 治療方案 根據(jù)術(shù)前檢查結(jié)果，多學(xué)科討論決定治療方案，包括：擇區(qū)性頸清掃、功能性頸清掃、根治性頸清掃、雙側(cè)根治性頸清掃以及扁桃體切除術(shù)。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果決定是否輔助進(jìn)行放療或放化療。術(shù)后隨訪中如發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶是下咽癌或喉癌，則按照下咽癌或喉癌的治療原則進(jìn)行手術(shù)治療；原發(fā)病灶是鼻咽癌，則按照鼻咽癌的治療原則進(jìn)行放化療；原發(fā)病灶是肺腺癌和食管癌，則轉(zhuǎn)入胸外科治療。隨訪發(fā)現(xiàn)頸部轉(zhuǎn)移灶復(fù)發(fā)，則根據(jù)前次手術(shù)方式和術(shù)前檢查評(píng)估復(fù)發(fā)腫塊的侵犯范圍，予手術(shù)治療，根據(jù)第1次手術(shù)區(qū)域行頸部擴(kuò)大范圍的根治性頸清掃術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果決定是否輔助放療或放化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 臨床數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0軟件(IBM SPSS Statistics)建庫(kù)后進(jìn)行分析。3年和5年OS和區(qū)域控制率(regional control，RC)采用壽命表法計(jì)算。生存率采用Kaplan-Meire檢驗(yàn)，組間比較采用Log Rank法。術(shù)后的生存指標(biāo)主要分析OS和RC。本研究P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究27例MCCUP患者，其中男性26例(占96.3%)、女性1例(占3.7%)；年齡38～85歲，平均(63.4±11.6)歲，中位年齡65歲，<65歲13例(占48.1%)、≥65歲14例(59.1%)。隨訪2.5～167.6個(gè)月，平均50.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間42.8個(gè)月。至隨訪截止時(shí)間，11例患者死亡。術(shù)前85.2%的患者行頸部細(xì)針穿刺活檢，65.5%的患者行頸部增強(qiáng)CT檢查。對(duì)所有患者行鼻內(nèi)鏡和硬性喉鏡或纖維喉鏡檢查。3例患者術(shù)前頸部穿刺活檢病理為陰性，而頸部增強(qiáng)CT檢查發(fā)現(xiàn)明顯的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶伴有液化壞死，術(shù)后病理確診為鱗狀細(xì)胞癌，頸部腫塊細(xì)針穿刺活檢的準(zhǔn)確性為87%(20/23)。詳見表1。

本組MCCUP患者就診時(shí)，20例患者(74.0%)頸部淋巴結(jié)主要位于Ⅱ區(qū)和(或)Ⅲ區(qū)，24例患者(88.9%)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)術(shù)后病理為pN2或pN3期，其中有2例(7.4%)為雙側(cè)轉(zhuǎn)移癌，術(shù)后病理為pN3期。24例患者(88.9%)頸清掃術(shù)后為鱗狀細(xì)胞癌。24例患者接受根治性頸清掃術(shù)或功能性頸清術(shù)，其中，2例患者接受單側(cè)的扁桃體切除術(shù)，但術(shù)后病理證實(shí)為陰性。2例患者接受放化療。1例患者就診時(shí)頸部淋巴結(jié)分期為N3，出現(xiàn)頸部、鎖骨上區(qū)、上胸壁肌間隙間、腋窩、右側(cè)下頸部、鎖骨上區(qū)、上縱隔及雙側(cè)肺門區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)至綜合性醫(yī)院多學(xué)科聯(lián)合治療。

27例患者術(shù)后的3年OS為74.2%，5年OS為58.7%。3年RC為71.2%，5年RC為55.2%(圖1)。進(jìn)一步分析相對(duì)晚期的患者(N2b～N3期)[4]，3年和5年OS分別為68.4%和50.3%，3年和5年RC分別為63.8%和45.3%。病理為低分化的患者，其生存率高于中高分化的患者(P=0.003)，11例病理低分化的患者頸清掃術(shù)后隨訪，其中5例最終發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，包括2例鼻咽癌、2例下咽癌、1例喉癌，均進(jìn)一步接受根治性手術(shù)治療。經(jīng)隨訪臨床療效滿意，而中高分化患者頸清掃術(shù)后隨訪并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。年齡≥65歲的患者生存率低于年齡<65歲的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.216)。頸部淋巴結(jié)有包膜外侵犯的患者生存率低于無包膜外侵犯的患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.211)。詳見圖2。

圖1 MCCUP患者的OS和RC曲線圖 A.OS曲線圖；B.RC曲線圖

圖2 病理分化程度、年齡及頸部淋巴結(jié)是否侵犯包膜外患者OS和RC曲線圖 A.頸部淋巴結(jié)腫塊術(shù)后病理低分化和中高分化人群的OS曲線圖，病理低分化的OS高于中高分化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；B.年齡<65歲和≥65歲人群的RS曲線圖，年齡≥65歲組的OS較差，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C.頸部淋巴結(jié)是否侵犯包膜外人群的OS曲線圖，侵犯淋巴結(jié)包膜外患者的OS較差，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2例患者頸清掃術(shù)后分別在39.7、46.2個(gè)月后確診原發(fā)灶為下咽癌，均位于梨狀窩。進(jìn)一步行部分下咽切除+全喉切除+頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理分別為pT2N1M0和pT4aN1M0。1例患者頸清掃術(shù)后10個(gè)月后確診原發(fā)灶為聲門上型喉癌，接受全喉切除+頸清掃術(shù)治療，術(shù)后病理為pT3N1M0。3例患者頸清掃術(shù)后分別在2.4、1、1個(gè)月后確診為鼻咽癌并行放化療。1例患者頸清掃術(shù)后2年后發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶為食管癌，1例患者頸清掃術(shù)后1年后發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶為肺腺癌，均轉(zhuǎn)入胸外科接受治療。2例患者頸清掃術(shù)后分別在38.7、9.8個(gè)月后頸部腫瘤復(fù)發(fā)，予行頸部擴(kuò)大范圍的頸清掃術(shù)。1例患者頸清掃術(shù)后拒絕輔助放化療，1個(gè)月后再次復(fù)發(fā)，放棄治療，總生存時(shí)間為3.9個(gè)月。

3 討論

MCCUP的原發(fā)灶不能明確。最常見于鼻咽部、扁桃體或舌根黏膜，建議常規(guī)切除扁桃體和必要時(shí)切除舌根黏膜組織[1,4]。肖光莉等[5]認(rèn)為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌約70%來源于頭頸部的原發(fā)腫瘤。當(dāng)出現(xiàn)雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)該考慮原發(fā)灶在鼻咽部、舌根、下咽、口咽的可能。本組研究有2例患者切除了患側(cè)扁桃體，但病理檢測(cè)均為陰性，隨訪這2例患者也未找到原發(fā)灶。這一結(jié)果與樓建林等[6]報(bào)道相似，推測(cè)可能是因?yàn)槿朔N和地域差異性。我們隨訪發(fā)現(xiàn)原發(fā)癌灶位于鼻咽(3例)、喉咽(2例)、喉腔(1例)、肺(1例)和食管(1例)，并對(duì)所有患者的原發(fā)病灶進(jìn)行了相應(yīng)的治療。隨訪發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶的患者頸部腫塊都為低分化癌，而且頸部轉(zhuǎn)移癌為低分化的患者生存率較高，可能是由于治療頸部腫塊和原發(fā)病灶后，患者的生存率提高。但也有研究[4]認(rèn)為生存率和原發(fā)灶的發(fā)現(xiàn)沒有相關(guān)性。本組研究有3例患者行頸清掃術(shù)后在<3個(gè)月時(shí)間內(nèi)確診為鼻咽癌，術(shù)前檢查結(jié)果沒有提示鼻咽癌?？赡茉蚴窃l(fā)灶的腫瘤體積較小而未能被檢測(cè)到，或者原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度較慢而早期出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1-2]。

臨床檢查能夠確診MCCUP的頸部腫塊性質(zhì)和范圍，以及原發(fā)灶的尋找，包括頸部增強(qiáng)CT或MRI、內(nèi)鏡檢查(必要時(shí)活檢)、頸部穿刺活檢、PET-CT和人乳頭瘤病毒(HPV)感染檢測(cè)[1]?；颊呓邮蹸T或MRI掃描后，需行內(nèi)鏡檢查鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔、口咽、喉、喉咽和食管，重點(diǎn)考慮鼻咽、扁桃體、舌根和梨狀窩，必要時(shí)予活檢病理檢查[1]。超聲定位的細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢測(cè)是診斷頸部腫塊和尋找原發(fā)灶的重要手段，敏感度為83%～97%，特異度為91%～100%[4]。PET-CT具有高的靈敏度和特異度，在原發(fā)灶不明確時(shí)也能夠根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及頸部淋巴結(jié)累及范圍對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估[6]。另外，HPV感染的檢測(cè)對(duì)于口咽癌的預(yù)后具有指導(dǎo)意義[1,7-8]。本研究中85.2%的患者進(jìn)行了頸部穿刺活檢，但有3例患者病理結(jié)果為陰性。48.1%的患者進(jìn)行了PET-CT檢查。

臨床診斷MCCUP時(shí)，需對(duì)頸部淋巴結(jié)引流分區(qū)和臨床意義具有充分的認(rèn)識(shí)。MCCUP頸部淋巴結(jié)腫塊常位于解剖Ⅱ區(qū)，其次Ⅲ區(qū)，而雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性較小，約為10%[1]。同時(shí)出現(xiàn)I～V區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性更小[4]。也要考慮到咽后淋巴結(jié)(Ⅷ區(qū))轉(zhuǎn)移的情況，MUCCP出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性咽后淋巴結(jié)的比例為10.3%。目前也有研究[9]認(rèn)為該區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不會(huì)影響患者的OS和RS。MCCUP的淋巴結(jié)N分期多為N2[1]。本組研究發(fā)現(xiàn)大部分患者的腫塊主要位于Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)，有1例患者出現(xiàn)了Ⅷ區(qū)轉(zhuǎn)移。腫塊術(shù)后病理分期主要為pN2b或更晚期。

近年國(guó)內(nèi)外的臨床研究中心對(duì)MUCCP的治療進(jìn)行了報(bào)道，包括手術(shù)治療、單純放療和綜合治療。單純手術(shù)主要應(yīng)用于低風(fēng)險(xiǎn)病例，包括N1，術(shù)后病理無淋巴結(jié)包膜外侵犯和術(shù)前未行切除活檢等[2]。建議對(duì)N1的MUCCP行改良根治性頸清掃術(shù)，不作頸部腫塊切開活檢，否則可能會(huì)增加局部復(fù)發(fā)率。單純放療適應(yīng)于部分經(jīng)選擇的低風(fēng)險(xiǎn)MUCCP[2]。放療的優(yōu)勢(shì)是照射頸部淋巴結(jié)的同時(shí)，對(duì)可能的原發(fā)灶部位進(jìn)行放射覆蓋和治療。手術(shù)優(yōu)勢(shì)是更準(zhǔn)確的頸淋巴結(jié)分期，同時(shí)術(shù)后病理(pN分期、病理分級(jí)、包膜外侵犯、淋巴管侵犯、神經(jīng)受侵等)有助于確定是否需要行放療。

臨床上大多數(shù)MUCCP就診時(shí)頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較大(直徑3.5～5 cm，N2b或更晚期)，需接受綜合治療，包括頸清掃+術(shù)后放療或放療+計(jì)劃性頸清掃[10]。先手術(shù)+術(shù)后放/化療的適應(yīng)證為行切除活檢的病例、淋巴結(jié)包膜外侵犯、多個(gè)淋巴結(jié)陽性(N2b或更晚期)。先放/化療+計(jì)劃性頸清掃的適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較大且與周圍結(jié)構(gòu)(比如頸動(dòng)脈)固定的病例。對(duì)于直徑>2 cm的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，手術(shù)+術(shù)后放療的生存率要顯著高于單純放療。肖光莉等[5]分析了122例MUCCP患者的臨床資料，其中單純放療62例、單純手術(shù)23例、單純化療5例、手術(shù)后放療20例、放療后手術(shù)12例。綜合治療的5年RC為75.4%，高于單一治療的43.0%。Dunst等[11]報(bào)道根治性頸清掃+術(shù)后放療的RS為83%,而單純放療的RS僅為20%。Wallace等[12]報(bào)道行綜合治療的病例，5年頸部控制率明顯高于單純放療(手術(shù)+術(shù)后放療組93%，放療+手術(shù)組82%，單純放療組73%)。Mizuta等[7]分析了日本12個(gè)臨床中心的80例MUCCP患者治療資料，33.8%的患者行單純頸清掃術(shù)，3年OS為71%，51.3%的患者頸清掃術(shù)后行輔助放療或放化療，3年OS為71.9%，15%的患者放療或放化療后行頸清掃術(shù)，3年OS為83.3%，發(fā)現(xiàn)各組間的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)于MUCCP患者是先手術(shù)，還是先放療，尚未達(dá)成共識(shí)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為頸清掃+術(shù)后放療為優(yōu)先考慮的選擇，這一方案有助于后續(xù)治療的確定。然而根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料，仍無法確定哪種治療方案的腫瘤學(xué)療效更有優(yōu)勢(shì)。

目前，英國(guó)學(xué)者建議對(duì)于N1病例無淋巴結(jié)包膜外侵犯，可以采用擇區(qū)性頸清掃或功能性頸清掃，有包膜外侵犯的病例，在頸清掃后，進(jìn)行輔助放療或放化療；N2病例，可以采用擇區(qū)性頸清掃或功能性頸清掃，可考慮對(duì)側(cè)頸部擇區(qū)性頸清掃或功能性頸清掃，同時(shí)考慮術(shù)后進(jìn)行輔助放療或放化療；N3病例，建議根治性頸清掃或功能性頸清掃，同時(shí)考慮術(shù)后進(jìn)行輔助放療或放化療[1]。此外，同步放化療可以單獨(dú)用于治療經(jīng)選擇的部分患者，也可作為術(shù)后輔助治療方案[1]。

總之，本研究總結(jié)了27例MCCUP患者的臨床資料，結(jié)果顯示主要為男性(96.3%)，平均年齡為63歲，頸部腫塊主要位于Ⅱ區(qū)和(或)Ⅲ區(qū)，N分期主要為N2b期和更晚期。3年和5年OS分別為74.2%和58.7%。對(duì)于相對(duì)晚期的N2b～N3期，3年和5年OS分別為68.4%和50.3%。認(rèn)為以手術(shù)為主的綜合治療具有良好的臨床效果，為以后MCCUP的治療研究提供了臨床經(jīng)驗(yàn)。