葉文明，麥偉，方文煥，楊磊落

(1.湛江中心人民醫(yī)院骨外一科，廣東湛江 524000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，貴州貴陽 550000)

早于19世紀(jì)，Virchow[1,2]提出引起靜脈血栓形成的因素包括：靜脈血流緩慢、血管內(nèi)皮損傷、血液凝血狀態(tài)異常；此外，靜脈血栓形成還與患者年齡、創(chuàng)傷部位、制動(dòng)、藥物、甚至更細(xì)微的局部分子機(jī)制等原因有關(guān)[3,4]?；颊吣挲g每增加10歲，其形成靜脈血栓的危險(xiǎn)性幾乎翻倍[5]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)COMPASS研究顯示，每日服用5 mg利伐沙班聯(lián)合100 mg阿司匹林較每日單獨(dú)服用利伐沙班10 mg或阿司匹林100 mg，能更好地降低心腦血管意外疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且其安全性更佳[6]。本研究將探討小劑量利伐沙班聯(lián)合小劑量阿司匹林在預(yù)防脊柱脊髓損傷患者術(shù)后下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)方面的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年5月～2018年7月因脊柱脊髓損傷在湛江中心人民醫(yī)院脊柱外科接受手術(shù)治療的患者共138例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C三組。記錄所有病例的吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、血脂異常情況及臥床時(shí)間。本研究獲得患者知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①因脊柱骨折合并脊髓損傷在本院住院行手術(shù)治療者；②脊髓損傷嚴(yán)重，F(xiàn)rankel分級(jí)A～C級(jí)；③凝血功能正常，無血液系統(tǒng)疾病者；④既往無血栓性疾病病史者；⑤術(shù)前下肢血管彩超檢查無血栓形成者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外地或無法配合隨訪者；②術(shù)前有血栓性疾病者；③術(shù)前檢查血小板異常或凝血功能明顯異常者；④術(shù)前檢查肝腎功能明顯異常者；⑤術(shù)前下肢彩超提示有靜脈瓣功能異常，靜脈曲張等情況者。

研究主要安全終點(diǎn)為大出血事件發(fā)生，次要安全終點(diǎn)為臨床相關(guān)非大出血及輕微出血事件發(fā)生。

1.2 方法

1.2.1給藥方法

A組患者術(shù)后第1天開始早飯后口服利伐沙班(拜瑞妥，拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn),10 mg/片)10 mg/d預(yù)防血栓治療；B組術(shù)后第1天開始早飯后口服阿司匹林(江蘇平光制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，25 mg/片)100 mg/d預(yù)防血栓治療；C組方案為：術(shù)后第1天開始早飯后口服阿司匹林25 mg/d的同時(shí)，口服利伐沙班10 mg/d，4 d后利伐沙班劑量改為5 mg/d(10 mg/片，切開兩等份口服)，7 d后改為2.5 mg/d(10 mg/片，切開四等份口服)并長(zhǎng)期維持治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)

根據(jù)隨訪需要，定期通知患者門診復(fù)查。通過下肢靜脈彩超檢查了解術(shù)后2周、術(shù)后隨訪1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的下肢DVT發(fā)生情況；隨訪記錄病例在用藥后出現(xiàn)的術(shù)部切口出血及其他部位出血情況。所有病例均能配合隨訪復(fù)查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

對(duì)各組病例的年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、血糖異常情況、平均臥床時(shí)間、損傷節(jié)段及手術(shù)方式等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。各組病例術(shù)后DVT發(fā)生率及出血事件發(fā)生率對(duì)比情況如表2，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果如表3。

表1 三組病例一般資料及手術(shù)情況比較

表2 各組術(shù)后情況比較

注；下肢靜脈血栓DVT包括：髂股靜脈血栓、股靜脈血栓、小腿深靜脈血栓等；出血事件包括：大出血、臨床相關(guān)非大出血及輕微出血等。隨訪出現(xiàn)下肢DVT者，其術(shù)后12個(gè)月下肢肌力恢復(fù)均為0～1級(jí)。

表3 各組數(shù)據(jù)x2 檢驗(yàn)比較結(jié)果

注：對(duì)三組數(shù)據(jù)兩兩進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，自由度γ=1,α=0.0125。

3 討論

隨著近年來交通、建筑業(yè)突飛猛進(jìn)，脊柱脊髓損傷的發(fā)生率也越來越高，患者合并DVT的發(fā)生率可達(dá)47%-90%[7]。脊柱脊髓損傷后，機(jī)體出現(xiàn)以下變化，如：肢體癱瘓致使肌肉泵功能喪失，長(zhǎng)期臥床致使患者血液流動(dòng)緩慢，免疫功能改變，抗利尿激素分泌異常、使血液濃縮等，均是DVT形成的重要因素[8-12]。脊柱手術(shù)雖然不會(huì)造成下肢靜脈結(jié)構(gòu)性損傷，但由于手術(shù)本身的特點(diǎn)，如俯臥位手術(shù)、全身麻醉、術(shù)中輸血、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)等原因，也可增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。脊柱脊髓損傷與四肢骨折及關(guān)節(jié)置換患者相比，具有康復(fù)周期長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、護(hù)理困難等特點(diǎn)。這就要求脊柱脊髓損傷患者在預(yù)防下肢DVT方面，需要更安全、經(jīng)濟(jì)、方便的方案。

阿司匹林作為抗栓藥物，主要通過抑制血小板COX的活性，減少血栓素A2的產(chǎn)生而發(fā)揮作用。但阿司匹林干擾前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，也對(duì)胃十二指腸粘膜產(chǎn)生損害。本研究結(jié)果提示，阿司匹林組術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月的出血事件發(fā)生率分別為聯(lián)合治療組的7.5倍與8.5倍。其原因可能與下列機(jī)制有關(guān)：(1)阿司匹林的使用劑量與胃潰瘍的發(fā)病率成正相關(guān)，每天50 mg就能顯著增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，而劑量增加到75-200 mg則出血的相對(duì)危險(xiǎn)性數(shù)倍增加[15]。(2)阿司匹林連續(xù)用藥可產(chǎn)生累積效應(yīng)[16]，即對(duì)前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生形成累積抑制作用，更增加了消化道潰瘍出血的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)阿司匹林的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)7 d，即在用藥的前7 d，其血藥濃度隨著連續(xù)用藥而逐漸增加。國(guó)內(nèi)已有長(zhǎng)時(shí)間口服小劑量阿司匹林(40 mg，2次/d)引起消化系統(tǒng)大出血的相關(guān)報(bào)道[17]。阿司匹林對(duì)血小板COX-1較其他組織的COX-1更為敏感，因?yàn)檠“鍍?nèi)無細(xì)胞核，無法產(chǎn)生新的COX-1,所以很小劑量阿司匹林即可對(duì)血小板產(chǎn)生不可逆性抑制。因此，小劑量阿司匹林在發(fā)揮抗栓作用的前提下，可減輕其積累效應(yīng)產(chǎn)生的副作用，從而能減少發(fā)生消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，其于2008年作為骨科大手術(shù)的術(shù)后血栓性疾病預(yù)防用藥被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床[18,19]，2009年被中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)寫入指南推薦預(yù)防下肢靜脈血栓用藥[20]。利伐沙班主要作用于凝血因子Xa，其阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)外源性途徑，從而抑制血栓形成[21]。目前尚無證據(jù)顯示利伐沙班對(duì)血小板功能以及活化因子Ⅱ產(chǎn)生作用。利伐沙班的抗凝效果與其劑量呈正相關(guān)，對(duì)凝血酶原時(shí)間(PT)的作用也呈正相關(guān)關(guān)系，其藥代動(dòng)力學(xué)基本呈線性，但當(dāng)每日使用劑量超過15 mg時(shí)，其生物利用度和吸收隨著劑量增加而下降，而且，體重對(duì)利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(極端體重如低于50 kg或高于120 kg時(shí)，影響<25%)。

曾有Meta分析結(jié)果表明，利伐沙班與低分子肝素及阿司匹林相比，在預(yù)防血栓形成方面的效果顯著優(yōu)于后兩者；但在全因死亡發(fā)生率方面，其與后兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利伐沙班的出血事件發(fā)生率略高于低分子肝素，與阿司匹林相比無顯著差異[22]。2009年版《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》中提出，對(duì)于骨科大手術(shù)如髖關(guān)節(jié)大手術(shù)患者，推薦預(yù)防血栓形成治療的劑量為10 mg/d，療程為5周；膝關(guān)節(jié)大手術(shù)推薦劑量為10 mg/d，療程為2周；但是對(duì)于脊柱大手術(shù)患者的治療劑量及療程并未明確提及。而脊髓損傷后由于神經(jīng)功能及胃腸激素變化，使得胃腸自身保護(hù)功能變差，更容易引起消化道出血[23]。本研究采用小劑量聯(lián)合用藥預(yù)防脊柱脊髓損傷術(shù)后下肢深靜脈血栓形成，隨訪12個(gè)月結(jié)果顯示，其療效與單用阿司匹林或利伐沙班的療效并無顯著差異，而出血事件發(fā)生率較單用利伐沙班組顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.005)。ACS ATLAS研究證實(shí)[24]，有血栓高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者長(zhǎng)期口服小劑量(2.5 mg/d)利伐沙班可減少患者血栓事件引起的死亡發(fā)生率，但長(zhǎng)期給予更高劑量的利伐沙班(>5 mg/d)則出血風(fēng)險(xiǎn)高于獲益。

本研究結(jié)果顯示，三組患者均伴隨訪時(shí)間延長(zhǎng)而出現(xiàn)下肢DVT發(fā)生率增高的情況，而發(fā)生下肢DVT者術(shù)后12個(gè)月下肢肌力恢復(fù)均為0-1級(jí)，考慮為脊髓損傷嚴(yán)重致下肢肌力恢復(fù)差、臥床時(shí)間長(zhǎng)引起，不排除隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，依從性下降，以及護(hù)理因素影響。

綜上所述，聯(lián)合使用小劑量利伐沙班與小劑量阿司匹林預(yù)防脊柱脊髓損傷術(shù)后下肢DVT形成的效果顯著，而出血風(fēng)險(xiǎn)則低于單獨(dú)應(yīng)用利伐沙班或阿司匹林。但本研究由于樣本量較小，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究證實(shí)。