楊修文 王新榮 周穎 王亞飛 倪文濤 胡軼

1武漢市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科430000;2北京大學人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科100044

2019年12月底, “不明原因肺炎”在湖北武漢市陸續(xù)出現(xiàn),不久后開始爆發(fā)流行。國際病毒分類委員會的冠狀病毒研究小組正式將新型冠狀病毒命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARSCo V-2)”。2020 年2 月11 日 WHO 宣 布 將SARS-Co V-2感染性疾病命名為“新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)”。截至2020年2月底,全國已累計報告確診病例超過7.8萬例,死亡病例超過2 700例,境外多個國家的發(fā)病人數(shù)仍呈上升態(tài)勢,給人民生命健康、國家經(jīng)濟造成了嚴重威脅和影響。SARS-Co V-2屬于β屬冠狀病毒,有包膜,顆粒呈圓形或橢圓形,直徑60～140 nm[1]。該病毒體外分離培養(yǎng)約96 h可在人體呼吸道上皮細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn),通過新一代測序技術(shù),SARS-Co V-2的全基因組序列已被成功確定[2]。它與SARS-Co V 一樣是通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 (angiotensin converting enzyme 2,ACE2)進入細胞[3-4],但SARS-Co V-2 在原代人氣道上皮細胞中更易生長[5],對人有很強的感染力。隨著國內(nèi)疫情相關(guān)政策的嚴格實施以及診療經(jīng)驗的積累,目前在疫情控制以及疾病治療方面已取得初步成效。本研究分析了武漢市中心醫(yī)院COVID-19 危重癥患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸,為臨床醫(yī)師對該疾病認識提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例來源 收集2020年1月10日至2月22日武漢市中心醫(yī)院確診COVID-19患者臨床資料,將連續(xù)收治的30例危重癥患者納入危重組,另選取同時間段收治的非危重癥患者30例納入對照組。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會COVID-19 的診療標準[6],確診病例的定義為鼻拭子和咽拭子樣本高通量測序或?qū)崟r逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測結(jié)果呈陽性[7]。按診療標準進行臨床分類。(1)普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀,影像學可見肺炎表現(xiàn)。(2)重型(符合以下任意一條)：①出現(xiàn)氣促,呼吸頻率≥30 次/min;②靜息狀態(tài)下,指氧飽和度≤93%;③PaO2/吸氧濃度≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)。 (3)危重型 (符合以下任意一條)：①出現(xiàn)呼吸衰竭,且需要機械通氣;②出現(xiàn)休克;③合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護治療。上述普通型和重型歸為非危重組 (30例),其中普通型21例,重型9例;危重型歸為危重組(30例)。所有患者于入院72 h 內(nèi)完成標本采集和胸部CT 檢查。隨訪時間截至2020年3月20日。本研究經(jīng)武漢市中心醫(yī)院倫理委員會審核通過(院倫函2020-14號)。

1.2 方法 通過武漢市中心醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集60例患者相關(guān)臨床資料,包括臨床表現(xiàn),體征,既往病史,入院時以及病程中的實驗室檢查結(jié)果(全血細胞計數(shù)、血液生化分析、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、炎癥指標、心肌酶等),肺部影像學資料,治療方案,臨床轉(zhuǎn)歸等。分析武漢市中心醫(yī)院COVID-19危重癥患者的臨床特征,比較2組之間臨床特征的差異,篩選可能與疾病嚴重程度相關(guān)的臨床指標。

1.3 相關(guān)定義 所有患者在入院后采集咽拭子并完成連續(xù)2次SARS-Co V-2核酸檢測,2次采樣時間間隔24 h以上?；颊咦≡褐委熎陂g出現(xiàn)持續(xù)呼吸困難、胸部影像學進行性加重,氧飽和度持續(xù)下降或出現(xiàn)休克判為病情惡化。出院標準為臨床癥狀、影像學改善以及連續(xù)2 次 (相隔24 h 以上)SARS-Co V-2核酸檢測陰性。

1.4 統(tǒng)計學分析 以SPSS 20.0軟件進行分析,符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以x-±s表示,采用獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布計量資料采用M(QR)表示,采用獨立兩樣本秩和檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,當頻數(shù)≥5時采用χ2檢驗;當頻數(shù)≥1且＜5時,使用校正公式計算χ2值;當頻數(shù)＜1時,采用Fisher確切概率法比較組間差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時基線資料 危重組患者中位年齡68歲,與非危重組患者(58.5歲)相比,其差異有統(tǒng)計學意義(U=291.500,P=0.019)。危重組患者男性略多于女性,發(fā)病至入院中位時間為7 d;2例(6.7%)既往有吸煙史;19例 (63.3%)合并既往慢性基礎(chǔ)疾病史,較常見的有高血壓 (16/30)、糖尿病 (7/30)、心血管疾病 (5/30),與非危重組患者相比,差異均無統(tǒng)計學意義 (P值均＞0.05)。在臨床癥狀方面,危重組中22 例(73.3%)表現(xiàn)為發(fā)熱,20 例 (66.7%)出現(xiàn)咳嗽,18例(60.0%)出現(xiàn)氣短,其他癥狀包括疲乏7例(23.3%)、呼吸困難4例(13.3%)、肌肉酸痛1例 (3.3%)等。危重組低熱患者比例低于非危重組,差異有統(tǒng)計學意義 (χ2=4.800,P=0.028)。見表1。

2.2 入院時實驗室檢查 60例在入院72 h內(nèi)均進行了相關(guān)血化驗及影像學檢查。危重組患者入院時淋巴細胞計數(shù)中位值為0.48×109/L,顯著低于非危重組(U=68.000,P＜0.001);危重組中患者入院時丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、空腹血糖、乳酸脫氫酶、D-二聚體、C-反應(yīng)蛋白水平較非危重組升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P值均＜0.05)。2組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、γ-GT、總膽紅素、尿素、肌酐比較,差異均無統(tǒng)計學意義 (P值均＞0.05)。2組患者胸部影像學多為雙肺病變,各組僅有1 例為單肺病變。見表2。

2.3 2組患者在疾病發(fā)展、接受藥物治療以及預(yù)后方面的差異比較 2組患者在病程中是否合并腎損傷、是否接受抗病毒治療、抗細菌治療方面的差異無統(tǒng)計學意義(P值均＞0.05)。但危重組病程中易合并心肌損傷及肝臟損傷 (P值均＜0.05);危重組中使用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白患者顯著多于非危重組 (χ2=9.603、6.857,P=0.002、0.009)。非危重組中普通型21例,重型9例,所有患者病情好轉(zhuǎn)出院。危重組中5例接受了氣管插管接呼吸機輔助通氣,最終4例死亡,1例存活;30 例 中12 例 (40.0%)患 者 死 亡,其 中7 例(58.3%)死因為呼吸衰竭,4 例 (33.3%)為呼吸循環(huán)衰竭,1 例 (8.3%)為循環(huán)衰竭;入院至死亡時間為19.5 (17.0)d;余18例 (60.0%)病情好轉(zhuǎn)出院。見表3。

表1 2組患者入院時基本資料的差異 [例 (%)]

3 討論

SARS-Co V-2被發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)在武漢出現(xiàn)迅速而廣泛的傳播,與SARS-Co V、中東呼吸綜合征冠狀病毒一樣,該病毒主要通過呼吸道飛沫以及直接接觸傳播。一些潛在的傳播途徑仍需進一步研究證實。少數(shù)患者不以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)或主要癥狀不典型,給及時識別患者、全面切斷傳染源造成較大困難。從該層面上講,此次SARS-Co V-2 相比SARS-Co V 更不易被控制。

本研究60例中,中老年人占比相對較大,超過半數(shù)患者合并慢性基礎(chǔ)疾病,大多數(shù)以發(fā)熱起病,同時伴有咳嗽、乏力、胸悶、氣短,部分患者有腹瀉、肌肉酸痛、咽痛、咯血等癥狀,與近期發(fā)表的研究結(jié)果基本一致[7-8]。本研究中,男性比例稍低于女性,而近期研究結(jié)果顯示,感染SARS-Co V-2的患者有接近70%為男性,而危重癥患者男性比例也高于女性[7-9]。60例中80%的患者入院時查血淋巴細胞計數(shù)降低,與近期發(fā)表在 《柳葉刀》雜志上的文章數(shù)據(jù)一致[10]。淋巴細胞計數(shù)減少是重癥SARS-Co V 感染患者的突出特征[11],而此次SARS-Co V-2 可能與SARS-Co V 一樣,主要作用于淋巴細胞,特別是T 淋巴細胞,干擾宿主免疫功能。本研究中危重組患者淋巴細胞明顯降低,中位淋巴細胞計數(shù)＜0.5×109/L。本研究中有近50%患者出現(xiàn)空腹血糖升高,危重組患者空腹血糖升高比例更高。既往有研究結(jié)果顯示：與普通肺炎患者相比,COVID-19 患者空腹血糖升高,且空腹血糖升高是COVID-19 患者死亡獨立危險因素[12]。本研究中COVID-19患者與SARS在空腹血糖升高方面有一致性,但死亡獨立危險因素還有待進一步研究證實。本研究中患者乳酸脫氫酶、D-二聚體、C-反應(yīng)蛋白水平升高,與近期發(fā)表論文研究結(jié)果基本一致[8,13-14],且危重組患者上述指標升高更加明顯。

表2 2組患者實驗室結(jié)果的比較

根據(jù)研究報道,雙肺胸膜下散在磨玻璃影或斑片影是COVID-19 患者典型胸部CT 表現(xiàn)[13]。本研究中幾乎所有患者入院時胸部影像學表現(xiàn)為雙肺胸膜下磨玻璃或多發(fā)斑片狀影,僅有2例表現(xiàn)為單肺病變。本文作者在2020 年1 月初觀察到部分COVID-19患者在疾病很早期胸部影像學可表現(xiàn)為單肺病變,隨著病情發(fā)展可逐漸出現(xiàn)雙肺斑片狀影。考慮不排除與近期研究中患者發(fā)病至入院時間相對較長有關(guān)。

表3 2組患者在病程中合并各器官功能損傷以及治療、預(yù)后的差異比較 [例 (%)]

本研究結(jié)果提示危重組患者病程中易合并多器官功能損傷,我們猜測可能原因如下：(1)病毒感染人體后,未能被及時有效清除,觸發(fā)機體產(chǎn)生“炎癥風暴”,即通過自我持續(xù)放大的級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生大量促炎介質(zhì),如IL-6、腫瘤壞死因子α、IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子β1和單核細胞趨化蛋白1等,通過血漿在遠隔部位引起全身性炎癥,繼而導(dǎo)致多器官功能障礙。本研究60例中,非危重組有50%的患者病程中使用糖皮質(zhì)激素,危重組有90%,旨在抑制過激的炎癥反應(yīng)對機體正常器官或組織造成損傷,但目前在糖皮質(zhì)激素的最佳使用時機以及其對預(yù)后影響等方面尚無一致定論。 (2)ACE2作為SARS-Co V-2的受體,在人體心臟、腎臟、肺臟、肝臟、睪丸和腸等多種組織中表達[15-16],它直接參與了病毒感染后各器官損傷過程。ACE2可以裂解血管緊張素Ⅰ生成無活性的血管緊張素1-9肽,而后者可以進一步被ACE 或其他肽酶轉(zhuǎn)化為有血管擴張作用的血管緊張素1-7 肽。目前血管緊張素1-7肽已被證實有多種心血管保護作用,包括抗炎、抗栓、抗纖維化、抗心肌肥厚、抗心律失常、促進尿鈉排泄、抑制斑塊和血栓形成、改善代謝綜合征相關(guān)血管功能障礙[17]。有文獻報道,感染SARSCo V-2患者體內(nèi)ACE2 表達降低,導(dǎo)致ACE/ACE2表達失衡,RAS 激活,間接介導(dǎo)了體內(nèi)多器官功能障礙[18-19];COVID-19 患者是否亦存在ACE2表達降低及RAS激活,值得進一步探究。

本研究存在以下幾點不足。首先,本研究為回顧性單中心研究,且觀察例數(shù)較少,未能用多因素回歸分析進行準確評估,對于預(yù)測疾病嚴重程度的指標仍需進一步大樣本臨床研究證實;其次,本研究中有部分患者在疫情早期因醫(yī)療資源相對短缺導(dǎo)致治療延誤,最終結(jié)果可能會有一定程度的偏差。

總之,COVID-19 危重癥患者多為中老年男性,入院時淋巴細胞低,空腹血糖、乳酸脫氫酶、D-二聚體及C-反應(yīng)蛋白明顯升高,更易合并心肌、肝臟損傷,病死率高。臨床醫(yī)師應(yīng)盡早期識別危重癥患者,及早給予對癥治療,以降低病死率。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突