董志華　唐敏

[摘要]目的 探討沙庫巴曲纈沙坦鈉治療射血分數保留心力衰竭（HFpEF）的臨床效果。方法 選取2018年3月～2019年5月我院收治的78例HFpEF患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（n=39）和試驗組（n=39）。對照組患者給予常規(guī)治療，試驗組患者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉治療。比較兩組患者的治療效果、治療前后心功能指標[二尖瓣舒張早期流速峰值（E）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速峰值（e′）、E/二尖瓣舒張晚期流速峰值（E/A）、E/e′]、N末端B型腦鈉肽（NT-proBNP）、6 min步行試驗距離（6MWT）、生活質量評分及不良反應發(fā)生情況。結果 試驗組患者的治療總有效率為92.31%，高于對照組的79.49%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者治療前的心功能指標、NT-proBNP、6MWT、生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的E、e′、E/A均高于治療前，6MWT遠于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的E/e′、NT-proBNP及生活質量評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組患者治療后的E、e′、E/A均高于對照組，6MWT遠于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組患者治療后的E/e′、NT-proBNP及生活質量評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者效果顯著，能夠提升舒張功能，提高運動耐量及生活質量，不增加不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]沙庫巴曲纈沙坦鈉;射血分數保留的心力衰竭;N末端B型腦鈉肽;臨床效果

[中圖分類號] R541.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（a）-0051-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Sacubatrol Valsartan Sodium in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 78 patients with HFpEF admitted to our hospital from March 2018 to May 2019 were enrolled as study subjects. The participants were divided into the control group （n=39） and the experimental group （n=39） according to the random number table method. The control group was given routine treatment， while the experimental group was given Sacubatrol Valsartan Sodium. The therapeutic effect， cardiac function indexes （early diastolic velocity of mitral valve [E]， early diastolic velocity of mitral annulus [e′]， E/peak diastolic velocity of mitral valve [E/A]， E/e′）， N-terminal B-type natriuretic peptide （NT-proBNP）， 6 min walking test distance （6MWT）， quality of life score before and after treatment and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of treatment in the experimental group was 92.31%， which was higher than that in the control group accounting for 79.49%， with statistical difference （P<0.05）. There were no significant differences in cardiac function indexes， NT-proBNP， 6MWT and quality of life score between the two groups before treatment （P>0.05）. The E， e′ and E/A of the two groups after treatment were higher than those before treatment， the 6MWT was farther than that before treatment， with statistical differences （P<0.05）. The E/e′， NT-proBNP and quality of life scores in the two groups after treatment were lower than those before treatment， with statistical differences （P<0.05）. The E， e′ and E/A in the experimental group after treatment were higher than those in the control group， the 6MWT was farther than that in the control group， with statistical differences （P<0.05）. The E/e′， NT-proBNP and quality of life scores in the experimental group after treatment were lower than those in the control group， with statistical differences （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The effect of Sacubatrol Valsartan Sodium is remarkable in the treatment of HFpEF. It can enhance cardiac function， and increase the exercise tolerance and quality of life in patients of HFpEF without increasing the incidence rate of adverse reaction， whcih is worthy of clinical application.

[Key words] Sacubatrol Valsartan Sodium; Heart failure with preserved ejection fraction; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Clinical effect

射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）約占心力衰竭患者的50%，其發(fā)病率、病死率高居首位[1]。嚴重影響患者的生活質量，需反復住院，并且存活率低[2]。沙庫巴曲纈沙坦鈉是由腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦按1∶1等摩爾比例組成，是首個同時具有抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體雙重作用的新型藥物[3]，目前主要用于治療射血分數降低的成人慢性心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[4]，但對HFpEF作用報道較少。本研究選取我院收治的78例HFpEF患者作為研究對象，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年3月～2019年5月我院收治的78例HFpEF患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組（n=39）和試驗組（n=39）。對照組中，男22例，女17例;年齡42～75歲，平均（61.2±5.8）歲;合并高血壓16例，冠心病13例，心房纖顫10例;NYHA分級Ⅱ級21例，Ⅲ級18例。試驗組中，男23例，女16例;年齡41～76歲，平均（60.9±6.3）歲;合并高血壓15例，冠心病13例，心房纖顫11例;NYHA分級Ⅱ級20例，Ⅲ級19例。兩組患者性別、年齡、合并疾病種類、心功能分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]制定的HFpEF診斷標準;②簽署知情同意書。排除標準：①瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病，限制性心肌病、心包疾病、心源性休克患者;②嚴重肝腎功能不全，惡性腫瘤，認知功能障礙患者;③對沙庫巴曲纈沙坦鈉過敏及不能耐受患者。本研究經過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2治療方法

對照組參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]根據患者癥狀、心血管基礎疾病和合并癥、心血管危險因素，采用綜合性治療，即控制血壓，無禁忌證首選β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）;存在液體潴留使用利尿劑;控制和治療基礎疾病。試驗組患者將上述治療方案中ACEI/ARB更換為沙庫巴曲纈沙坦鈉（北京諾華制藥有限公司，生產批號：SDD686），如已規(guī)律服用ACEI，采用沙庫巴曲纈沙坦治療前停用36 h進行藥物洗脫，初始劑量50 mg/次，每日2次，每2周劑量倍增1次，逐漸增至目標劑量200 mg/次，每日2次，療程12周。

1.3觀察指標及評價標準

比較兩組患者的治療效果、治療前后心功能指標、N末端B型腦鈉肽（NT-proBNP）、6 min步行試驗距離（6MWT）、生活質量評分及不良反應發(fā)生情況。

①治療效果評價：主要臨床癥狀、體征明顯好轉，心功能改善Ⅱ級或以上為顯效;臨床癥狀、體征有好轉，心功能改善I級以上為有效;臨床癥狀、體征無好轉或心功能改善不明顯，甚至病情惡化為無效;總有效=顯效+有效[6]。②心功能指標：采用心臟彩色多普勒超聲檢測二尖瓣舒張早期流速峰值（E）、二尖瓣環(huán)舒張早期流速峰值（e′）、E/二尖瓣舒張晚期流速峰值（E/A）、E/e′。③NT-proBNP：清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定NT-proBNP。④6MWT：參考Bittner等[7]方法，在30 m走廊測量患者6 min能完成的最大步行距離。⑤生活質量評分：采用明尼蘇達心力衰竭生活質量量表評價，分值0～105分，評分越高生活質量越差[8]。⑥不良反應發(fā)生情況：統(tǒng)計并比較不良反應的總發(fā)生率，不良反應包括低血壓、干咳、高血鉀等。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療效果的比較

試驗組患者的治療總有效率為92.31%，高于對照組的79.49%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后心功能指標的比較

兩組患者治療前的E、e′、E/A、E/e′比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的E、e′、E/A均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的E/e′均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組患者治療后的E、e′、E/A均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組患者治療后的E/e′低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后NT-proBNP、6MWT及生活質量評分的比較

兩組患者治療前的NT-proBNP、6MWT及生活質量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的NT-proBNP及生活質量評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的6MWT均遠于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組患者治療后的NT-proBNP及生活質量評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組患者治療后的6MWT遠于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表4）。

3討論

HFpEF是以左室舒張功能異常、僵硬度增高、順應性減低為特征，具有典型心力衰竭癥狀和體征，但射血分數正常的一組臨床綜合征[9]。目前，尚沒有循證醫(yī)學證據證實對HFpEF有效的藥物，治療主要針對心力衰竭癥狀、心血管基礎疾病和合并癥、心血管疾病危險因素，采取綜合性治療手段。沙庫巴曲纈沙坦鈉是由腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦按等比例合成的鈉鹽復合物。沙庫巴曲在肝酶作用下轉化為活性形式LBQ657，通過抑制腦啡肽酶來阻斷內源性利鈉肽降解[10-11]，使體內利鈉肽水平升高，發(fā)揮排鈉利尿、擴張血管、逆轉心肌重構、保護靶器官等作用[12]。纈沙坦具有抑制交感神經，減少醛固酮水平，抑制心肌纖維化，逆轉心肌重構作用[13-14]，還能夠抵消沙庫巴曲抑制腦啡肽酶引起血管緊張素Ⅱ水平升高導致的縮血管作用，二者發(fā)揮協(xié)同作用，較單一藥物治療效果更優(yōu)[15-16]。已證實沙庫巴曲纈沙坦鈉用于治療HFrEF效果較好[17]，但對HFpEF是否有同樣療效的研究較少。本研究采用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF，結果顯示，試驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示治療效果顯著。相較于治療前，兩組患者心功能指標、6MWT及生活質量評分均有明顯改善（P<0.05）。試驗組患者治療后的心功能指標E、e′、E/A均高于對照組，E/e′低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠提升HFpEF患者舒張功能。同時，試驗組患者治療后的6MWT遠于對照組，生活質量評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示沙庫巴曲纈沙坦鈉能夠提高HFpEF患者運動耐量及生活質量。

利鈉肽家族主要包括心房利鈉肽、腦鈉肽（BNP）和C型利鈉肽，NT-proBNP來源于BNP前體，后者在酶切作用下快速裂解為有排鈉利尿活性的BNP和無生物活性的NT-proBNP。BNP/NT-proBNP的分泌部位主要在心室，心室容量或壓力負荷增加會使心室肌細胞合成和分泌BNP/NT-pro BNP水平增多[18]。心房利鈉肽、BNP、C型利鈉肽可被腦啡肽酶降解，沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑，當患者使用沙庫巴曲纈沙坦鈉時，包括BNP在內的血管活性肽在降解過程中受其抑制后循環(huán)濃度會增加，因此BNP不能作為評判療效的檢測指標，而NT-proBNP不能被腦啡肽酶降解[19]，具有半衰期長、更穩(wěn)定等特征，更能準確反映心力衰竭患者心功能。有研究表明，住院期間NT-proBNP水平高低與心血管事件死亡率、再住院率成正相關[20]。本研究應用NT-proBNP作為沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF效果評價的檢測指標，結果顯示，試驗組患者治療后的NT-proBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示心功能改善明顯。兩組患者的不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示用藥安全。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者效果顯著，能夠提升患者舒張功能，提高運動耐量及生活質量，不增加不良反應發(fā)生率，值得臨床推廣應用。但本研究選取樣本量少，隨訪時間短，未能觀察到沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF患者遠期預后和病死率影響，其結果有待于進一步研究證實。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：任秀蘭）