陳 春 李彩霞

西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬漢中3201醫(yī)院(723000)

梅毒傳染性極強(qiáng)，95%以上經(jīng)性傳播，危害性僅次于艾滋病[1]。妊娠合并梅毒(PS)早期缺乏典型癥狀且病程較長，可侵襲全身個(gè)臟器系統(tǒng)，嚴(yán)重影響孕婦健康，如未及時(shí)規(guī)范化治療可經(jīng)胎盤傳播給胎兒，誘發(fā)稽留流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)或新生兒先天性梅毒(NCS)等嚴(yán)重后果[2]。治療PS的原則是明確診斷后規(guī)范應(yīng)用足量藥物治療，目前首選青霉素，以芐星青霉素應(yīng)用較多，雖然已有研究顯示越早用藥對(duì)改善妊娠結(jié)局及新生兒狀況具有積極意義[3]，但多缺乏對(duì)產(chǎn)后新生兒血清學(xué)改善的隨訪觀察。本研究回顧性分析了使用芐星青霉素治療的PS患者臨床資料，分析不同用藥時(shí)機(jī)對(duì)母嬰結(jié)局的影響及其嬰兒6月齡時(shí)血清學(xué)情況，為臨床診療及NCS的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年1月-2018年1月本院接受驅(qū)梅母嬰阻斷治療的PS孕婦151例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠合并梅毒的診斷和處理專家共識(shí)》[4]PS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組時(shí)尚未接受規(guī)范驅(qū)梅治療；③單胎妊娠；④自愿接受抗梅毒治療，有條件在我院接受后期孕檢、分娩及隨訪；⑤認(rèn)知功能及精神狀態(tài)正常，能夠配合臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①習(xí)慣性流產(chǎn)者；②合并其他妊娠期合并癥或并發(fā)癥者，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等；③合并心、腦、肝、腎等重要臟器系統(tǒng)功能障礙或嚴(yán)重原發(fā)病者；④合并精神障礙者；⑤對(duì)本研究用藥過敏或過敏性體質(zhì)者。根據(jù)治療時(shí)機(jī)分為孕早期(<13+6周)用藥組(51例)，孕中期(14～27+6周)用藥組(63例)，孕晚期(≥28周)用藥組(37例)。患者及家屬均充分了解并簽署知情同意書。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

經(jīng)確診后均予以芐星青霉素肌內(nèi)注射，240萬U/次，1次/周，連續(xù)用藥3周為1個(gè)療程。孕早期和孕中期組在確診后及妊娠晚期各治療1個(gè)療程，如TRUST滴度下降2倍比稀釋度以上或轉(zhuǎn)陰則停止治療；孕晚期組在確診后治療1療程，并在胎兒分娩后即刻予以芐星青霉素15萬U肌注。治療期間嚴(yán)禁性生活，其配偶接受相關(guān)檢查與治療。3組均在新生兒娩出后采集母血及新生兒血(包括死胎、死產(chǎn)、流產(chǎn)兒)檢查不加熱血清試驗(yàn)(TRUST)，活產(chǎn)新生兒按照NCS標(biāo)準(zhǔn)予以預(yù)防性隔離治療。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)妊娠結(jié)局，包括分娩孕周、剖宮產(chǎn)、死胎(孕20周后胎兒宮內(nèi)死亡)或死產(chǎn)(生產(chǎn)過程中胎兒死亡)、流產(chǎn)(妊娠不足28周且胎兒體重<1kg而終止妊娠)、早產(chǎn)(孕28～37周內(nèi)分娩)發(fā)生率；觀察新生兒出生體質(zhì)量、出生1min和5min Apgar評(píng)分，統(tǒng)計(jì)低體重兒(出生體重<2500g)、新生兒窒息(Apgar評(píng)分≤7分)和NCS發(fā)生率。NCS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：①產(chǎn)婦及新生兒血清學(xué)TRUST+螺旋體明膠顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA)呈陽性，且新生兒TRUST滴度是其母親分娩前4倍；②新生兒具有≥2項(xiàng)NCS臨床癥狀及體征，包括新生兒窒息或呼吸困難、低出生體重、病理性黃疸、梅毒假性麻痹、貧血、血小板減少、腹脹、水腫、黏膜損害、皮膚損害(肢端掌趾脫皮、皮膚斑疹或斑丘疹)、肝脾腫大等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

3組151例中梅毒潛伏共129例(85.4%)，年齡分別為孕早期組28.1±4.7歲、孕中期組28.1±4.1歲、孕晚期組27.7±4.4歲，各組一般資料比較未見差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較[例(%)]

2.2 各組妊娠結(jié)局比較

分娩孕周、足月分娩率、早產(chǎn)率及不良結(jié)局總發(fā)生率各組比較有差異(P<0.05)，剖宮產(chǎn)率、死胎/死產(chǎn)及流產(chǎn)發(fā)生率各組未見差異(P>0.05)。孕早期組的分娩孕周及足月分娩率高于另外兩組，早產(chǎn)率及不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于另外兩組(P<0.05)，而另外兩組組間比較未見差異(P>0.05)。見表2。

表2 各組妊娠結(jié)局比較

2.3 各組新生兒預(yù)后情況比較

各組活產(chǎn)新生兒均無產(chǎn)后死亡，無重度窒息新生兒，均為輕中度窒息(Apgar評(píng)分4～7分)。孕早期組新生兒出生1min、5min Apgar評(píng)分高于另外兩組，新生兒窒息和NCS發(fā)生率低于另外兩組(P<0.05)；低體重兒比較各組無差異(P>0.05)。見表3。

表3 各組新生兒情況比較

2.4 各組產(chǎn)婦及新生兒TRUST滴度比較

新生兒娩出后(包括死胎/死產(chǎn)/流產(chǎn))，孕早期組產(chǎn)婦和新生兒TRUST陰性率均高于另外兩組(P<0.05)，而另外兩組無差異(P>0.05)。見表4。

表4 各組產(chǎn)婦及新生兒TRUST及滴度情況比較[例(%)]

2.5 各組嬰兒6月齡時(shí)TRUST滴度比較

活產(chǎn)新生兒均征求家長同意及青霉素皮試后，我國按照NCS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行正規(guī)抗梅毒治療，其中孕中期組1例在出生后3個(gè)月時(shí)失訪，其余孕早期組、孕中期組及孕晚期組(50例、60例、35例)新生兒均最終完成隨訪。孕早期組新生兒TRUST轉(zhuǎn)陰率100%(50/50)，孕中期組1例新生兒TRUST 1:1陽性，其母親TRUST滴度為1:32，其余新生兒均獲得轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率98.3%(59/60)；孕晚期組1例新生兒TRUST滴度為1:4，其母親TRUST滴度為1:64，其余新生兒均獲得轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為97.1%(34/35)。各組新生兒6月齡轉(zhuǎn)陰率比較未見差異(χ2=1.298，P=0.523>0.05)。

3 討論

流行病學(xué)研究顯示，梅毒感染發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[6]。大部分孕婦感染梅毒后處于潛伏期狀態(tài)，多在產(chǎn)檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)，部分孕婦甚至因先兆流產(chǎn)被發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致防治難度極大，增加母嬰不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。PS孕婦在孕6周內(nèi)即可能發(fā)生流產(chǎn)，孕16～20周后梅毒蒼白螺旋體能夠經(jīng)胎盤播散至胎兒，且妊娠時(shí)間越長胎兒感染風(fēng)險(xiǎn)越高，孕8個(gè)月時(shí)胎兒感染率最高[8]。竇麗霞等[9]研究表明，發(fā)病年齡、梅毒分期、TRUST滴度及治療時(shí)機(jī)是影響PS不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大、分期越高、高RPR滴度(≥1:8尤其是≥1:64)、晚期開始治療將增加母嬰不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，妊娠期潛伏期梅毒在不治療情況下胎兒梅毒感染率達(dá)80%以上，而Ⅰ、Ⅱ期梅毒如不及時(shí)治療，其胎兒的梅毒感染率將達(dá)到100%[10]。因此，是否接受治療及治療及時(shí)與否與PS患者的妊娠結(jié)局具有密切關(guān)系。

目前，臨床對(duì)PS的處理尚存一定爭議。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)PS應(yīng)盡早終止妊娠，以降低NCS新生兒的出生，但近年來大部分學(xué)者認(rèn)為除非患者本人強(qiáng)烈要求終止妊娠，否則所有PS患者均應(yīng)積極采取規(guī)范化治療，以阻斷母嬰傳播，降低NCS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。青霉素類藥物是臨床治療PS質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的藥物，對(duì)Ⅰ～Ⅲ期梅毒及隱性梅毒均具有良好療效，其中芐星青霉素已被美國和英國推薦為一線藥物[11]。用藥0.5h即可達(dá)到血藥峰濃度30U/L以上，血藥有效濃度維持時(shí)間較長，對(duì)非妊娠梅毒感染及PS均具有較好的治療效果[12]。陳春燕等[13]研究顯示，芐星青霉素對(duì)PS的治療效果優(yōu)于普魯卡因青霉素，能夠更好地改善妊娠結(jié)局并降低NCS發(fā)生率。

本研究觀察分析了芐星青霉素不同孕期用藥對(duì)PS患者妊娠結(jié)局及胎兒預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，孕早期PS治療效果明顯優(yōu)于孕中、晚期開始治療者，提高了足月分娩率，降低了不良分娩結(jié)局。新生兒結(jié)局顯示，孕早期組的Apgar評(píng)分更高，新生兒窒息率及NCS發(fā)生率更低。進(jìn)一步表明PS治療時(shí)機(jī)越早，新生兒預(yù)后越好，NCS發(fā)生率越低，孕早期診斷和治療更有利于改善PS患者的妊娠結(jié)局及胎兒結(jié)局，有效控制梅毒感染并降低NCS的發(fā)生。由于PS抗梅毒治療后血清TRUST轉(zhuǎn)陰或滴度降低有一定過程，開始治療時(shí)機(jī)較晚時(shí)往往TRUST尚未轉(zhuǎn)陰或滴度降低不明顯，新生兒已經(jīng)遭受梅毒螺旋體侵害。

血清TRUST滴度檢測(cè)是篩查梅毒感染并評(píng)價(jià)感染強(qiáng)度的重要指標(biāo)之一。徐美鳳等[14]研究顯示，孕婦TRUST 滴度<1:8時(shí)經(jīng)積極抗梅毒治療后，早期與晚期治療組的NCS發(fā)生率并無明顯差異；滴度≥1:8時(shí)，早期治療組的NCS發(fā)生率明顯低于晚期組，認(rèn)為孕婦TRUST滴度較高時(shí)，盡早開展抗梅毒治療有利于降低NCS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中孕早期組產(chǎn)婦及其新生兒的TRUST滴度陰性率低于另外兩組，且TRUST陽性滴度多為<1:8，與既往報(bào)道[15-16]基本一致。提示孕早期開始治療更有利于孕產(chǎn)婦TRUST轉(zhuǎn)陰。隨訪至嬰兒6月齡時(shí)，孕早期組存活新生兒的TRUST滴度均轉(zhuǎn)陰，而另外兩組均分別有1例嬰兒TRUST未轉(zhuǎn)陰，TRUST滴度分別為1:32陽性、1:64陽性，考慮為PS發(fā)現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，且孕婦TRUST滴度較高所致。本資料中隱性梅毒率達(dá)85.4%。梅毒在人體內(nèi)的潛伏時(shí)間較長，血清學(xué)窗口期為感染后2～3周內(nèi)，該階段篩查梅毒可能呈陰性，故孕早期血清檢查可能有較高的誤診或漏診率，延誤最佳治療時(shí)機(jī)而影響妊娠結(jié)局及胎兒預(yù)后[17]。

綜上所述，芐星青霉素仍應(yīng)作為治療PS的首選藥物，且早期積極篩查及時(shí)診斷并規(guī)范抗梅毒治療能夠有效改善PS患者的妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局，降低流產(chǎn)、早產(chǎn)及NCS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，對(duì)PS的篩查應(yīng)貫穿整個(gè)孕期，在孕早、中、晚期均應(yīng)行梅毒篩查，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療，最大限度降低NCS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究樣本有限，對(duì)嬰兒出生后隨訪時(shí)間尚短，遠(yuǎn)期影響還有待進(jìn)一步觀察。