付曉藝 吳晶晶 吳范宏

(上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 上海綠色氟代制藥工程技術(shù)研究中心，上海 201418)

0 前言

綠色化學(xué)是指利用化學(xué)的原理、技術(shù)和方法減少或消滅那些對人體健康、社區(qū)安全、生態(tài)環(huán)境有害的原料、催化劑、溶劑和試劑、產(chǎn)物及副產(chǎn)物等的使用和生產(chǎn)。1998年，化學(xué)家Paul Anastas和John C. Warner共同提出了綠色化學(xué)的12條準(zhǔn)則[1]，這12條準(zhǔn)則為國際化學(xué)所公認(rèn)，它反映了在綠色化學(xué)領(lǐng)域中所開展的多方面的研究工作內(nèi)容，同時(shí)也指明了未來發(fā)展綠色化學(xué)的方向。

綠色化學(xué)的發(fā)展可減少有害化學(xué)物質(zhì)對生態(tài)環(huán)境和人類健康危害，對化工過程的可持續(xù)性發(fā)展有巨大的推動(dòng)作用。氟化工是化工行業(yè)的重要組成部分，隨著科學(xué)家的不斷深入研究，其涉及領(lǐng)域廣泛、發(fā)展迅速，被稱為“黃金產(chǎn)業(yè)”。

1 氟化工及含氟藥物

氟化工是我國化工產(chǎn)業(yè)發(fā)展最為迅速、最具技術(shù)前景與發(fā)展優(yōu)勢的子行業(yè)之一，隨著技術(shù)的進(jìn)步，氟化工產(chǎn)品的應(yīng)用范圍正向更廣更深更高端的含氟精細(xì)化工領(lǐng)域拓展。目前，含氟化合物在醫(yī)藥農(nóng)藥、材料、能源、電子信息等行業(yè)發(fā)揮著重要的作用[2]。含氟精細(xì)化學(xué)品是氟工業(yè)的4大分支之一，其產(chǎn)品品種繁多，包括含氟醫(yī)藥及其中間體、含氟農(nóng)藥及其中間體、含氟染料、含氟表面活性劑、滅火劑和潤滑劑等含氟化合物[3]。隨著對含氟化合物更深入的研究，新的含氟精細(xì)化學(xué)品將會(huì)逐漸增多，以滿足需求。因此，氟化工行業(yè)亟需尋求更加綠色的氟化技術(shù)，提高含氟精細(xì)產(chǎn)品附加值和資源利用率。

由于氟原子具有半徑小、電負(fù)性大、形成的C—F鍵穩(wěn)定等[4]優(yōu)勢，化合物分子結(jié)構(gòu)中引入氟原子或含氟基團(tuán)常常會(huì)改變其物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)甚至生理活性。自1957年出現(xiàn)了第一個(gè)含氟抗癌藥物5-氟尿嘧啶以來，使人們意識到將氟元素運(yùn)用到藥物研究中有重要的意義。近年來，隨著氟化學(xué)研究的進(jìn)展和對氟原子及含氟取代基的深入了解，含氟藥物在醫(yī)藥行業(yè)得以不斷地發(fā)展和應(yīng)用，如抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、降血脂藥物和降血糖藥物等。2018和2019兩年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準(zhǔn)的80個(gè)新分子實(shí)體藥物中，含氟小分子藥物占被批準(zhǔn)新藥數(shù)目的40%。2020年，F(xiàn)DA剛批準(zhǔn)兩個(gè)含氟新藥，用于阿爾茨海默癥的Tau放射性診斷劑Tauvid(floortaucipir F18)，以及用于治療2歲及2歲以上的1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)兒童患者藥物Koselugo(selumetinib)，見圖1。

圖1 含氟藥物

2 綠色氟代技術(shù)

綠色技術(shù)是人類進(jìn)入生態(tài)文明的標(biāo)志之一。布郎和韋爾德首先明確地界定了綠色技術(shù)的概念,認(rèn)為“綠色技術(shù)是指遵循生態(tài)原理和生態(tài)經(jīng)濟(jì)規(guī)律,節(jié)約資源和能源,避免、消除或減輕生態(tài)環(huán)境污染和破壞,生態(tài)負(fù)效應(yīng)最小的`無公害化'或`少公害化'的技術(shù)、工藝和產(chǎn)品的總稱。綠色氟代技術(shù)是指在綠色化學(xué)原則指導(dǎo)下，使反應(yīng)過程的原子經(jīng)濟(jì)性達(dá)到最高，開發(fā)從源頭上阻止環(huán)境污染的氟代技術(shù)。在保障技術(shù)安全環(huán)保問題的前提下，有效節(jié)約成本，優(yōu)化合成工藝和裝備，淘汰不符合要求的工藝、設(shè)備和產(chǎn)品使用等，綜合利用與開發(fā)反應(yīng)中的副產(chǎn)物，“三廢”要資源化的處理與利用，打造綠色的氟化產(chǎn)品生產(chǎn)體系，使整個(gè)生產(chǎn)工藝和過程符合生態(tài)環(huán)境的要求。

在氟代技術(shù)的發(fā)展中，合成含氟化合物的方法主要有直接氟化法和間接氟化法(含氟砌塊法)。直接氟化法與氟化試劑的研究有著密不可分的聯(lián)系，最初的氟化試劑是氟氣，但它具有高反應(yīng)活性，低選擇性和毒性等導(dǎo)致其不能廣泛的使用，因此，新型氟化試劑的研究成為氟化工領(lǐng)域的重要研究方向。目前，應(yīng)用最多的氟化試劑主要是O—F試劑和N—F試劑，O—F試劑如CF3COOF和CF3OF等，N—F試劑如Selectfluor[5-8](1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環(huán)2.2.2辛烷雙(四氟硼酸)鹽)、NFSI[9-12](N-氟代雙苯磺酰胺)、DAST[13-15](二乙胺三氟化硫)等。在直接氟化法中鹵素交換氟化法[16]是目前工業(yè)上應(yīng)用最為廣泛的氟化方法，因?yàn)樵摲椒▍^(qū)域選擇性好，原料廉價(jià)易得，工藝簡單，安全性可靠，取得了巨大的發(fā)展。催化劑在鹵素交換氟化法中起著關(guān)鍵的作用，可以明顯地降低反應(yīng)溫度和縮短反應(yīng)時(shí)間，增加氟鹽的溶解度和反應(yīng)活性，構(gòu)建一個(gè)溫和的均相反應(yīng)環(huán)境。常用的催化劑有季銨鹽[17-19]、季磷鹽[20]、冠醚、聚乙二醇[21]、吡啶鹽[22]和含硼化合物[23]等。

相比直接氟化法，間接氟化法的反應(yīng)一般不涉及C—F鍵的斷裂與形成，反應(yīng)條件溫和易控制、選擇性好，操作相對簡便安全，符合未來“綠色發(fā)展”的趨勢，在有機(jī)氟化學(xué)研究上有廣泛的應(yīng)用[24-25]。

2.1 綠色氟代技術(shù)在重要含氟中間體合成中的應(yīng)用

近年來，國內(nèi)外含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和表面活性劑等精細(xì)化學(xué)品的開發(fā)非?；钴S，推動(dòng)了含氟中間體的開發(fā)與生產(chǎn)。目前，我國含氟中間體大致可以分為3類，即芳香族含氟中間體、脂肪族含氟中間體和雜環(huán)含氟中間體[26]。含氟中間體的合成路線是多樣化的，在國家提倡綠色發(fā)展的前提下，含氟中間體的合成工藝要不斷優(yōu)化，力求最高效、環(huán)保的合成方法，實(shí)現(xiàn)生態(tài)環(huán)境保護(hù)和化學(xué)工程發(fā)展間的平衡。

2.1.1芳香族含氟中間體

芳香族氟化物由于引入了空間位阻小而親電能力強(qiáng)的氟原子，大大提高了其生物活性，因而被用于生產(chǎn)有特殊療效的含氟醫(yī)藥和高效、光譜、低殘留的農(nóng)藥以及耐水、耐有機(jī)溶劑染料的織物整理劑等。芳香族含氟中間體產(chǎn)量占含氟中間體的90%以上，是未來發(fā)展的重點(diǎn)。

2,4-二氯氟苯是生產(chǎn)新型高效抗菌藥物環(huán)丙沙星、諾氟沙星等氟喹諾酮類藥物的重要原料，由于新型氟喹諾酮類藥物的快速發(fā)展，重要中間體2,4-二氯氟苯的需求量不斷增加。2,4-二氯氟苯的合成方法有多種，其中可以以2,4-二硝基氯苯[27]為原料，經(jīng)過KF氟化得到2,4-二硝基氟苯，再氯化制得，該方法原料易得，成本低，但反應(yīng)過程不安全，易爆炸；以氟苯[28]為原料經(jīng)硝化、氯化得到產(chǎn)品的方法成本高且易爆炸，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

朱明華等[29]以鄰二氯苯為原料合成2,4-二氯氟苯，見圖2。此合成方法涉及硝化、氟化和氯化工藝，氟化反應(yīng)是以二甲亞砜(DMSO)為溶劑、KF為氟化試劑進(jìn)行的，該路線反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)容易控制，過程安全，是較好的合成途徑。該課題組對該方法的3個(gè)步驟進(jìn)一步工藝優(yōu)化，優(yōu)化后產(chǎn)率明顯提高。

圖2 以鄰二氯苯合成2,4-二氯氟苯

3-氯-4-氟苯胺是重要的醫(yī)藥中間體，主要用于第3代喹諾酮藥物-氟哌酸的合成，并且它還是氟農(nóng)藥除草劑、殺菌劑的合成原料。

3-氯-4-氟苯胺的合成方法，根據(jù)原料易得、操作簡便和效率高等原則，可以選擇以鄰二氯苯為原料，經(jīng)硝化，然后通過KF氟化，再還原制得。但傳統(tǒng)的還原步驟需要使用鐵粉鹽酸，排放三廢嚴(yán)重。李文驍?shù)萚30]研究了將Pt-Cu-S/C多組分催化劑用于加氫還原步驟，通過對溶劑、催化劑用量和壓力等工藝優(yōu)化，可使原料的轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%，3-氯-4-氟苯胺的收率和選擇性都大于99%，見圖3。

圖3 3-氯-4-氟苯胺的合成

2.1.2雜環(huán)含氟中間體

雜環(huán)化合物與氟原子的結(jié)合可以使雜環(huán)化合物的生物活性更加強(qiáng)大，應(yīng)用領(lǐng)域主要是新型醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的開發(fā)。

氟尿嘧啶是一種重要的抗腫瘤藥物，也是合成氟代嘧啶類抗腫瘤藥物的關(guān)鍵中間體。5-氟尿嘧啶的合成方法主要有直接氟化法和縮合環(huán)化法。直接氟化法是以尿嘧啶等為原料，與氟氣反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物5-氟尿嘧啶。該方法操作簡單，收率高，但氟源價(jià)格昂貴且毒性大，很少使用?？s合環(huán)化法是用氟乙酸乙酯與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽，然后再與脲類或其衍生物成環(huán)，處理后得5-氟尿嘧啶。此合成方法路線長，收率低，但原料易得，反應(yīng)條件溫和，普遍被使用。

近年來，有人研究用氟乙酸甲酯代替氟乙酸乙酯，其分子質(zhì)量小，更符合綠色化學(xué)的要求。呂早生等[31]用氟乙酸甲酯為原料，在甲醇鈉的催化作用下，與甲酸乙酯反應(yīng)，生成氟代甲酰乙酸酯烯醇式鈉鹽，該化合物直接與O-甲基異脲硫環(huán)合得2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，再用鹽酸水解得目標(biāo)產(chǎn)物5-氟尿嘧啶，見圖4。

圖4 5-氟尿嘧啶的合成

2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶是一種應(yīng)用價(jià)值非常大的含氟吡啶類中間體，是生產(chǎn)高效殺蟲劑、除草劑和殺菌劑的關(guān)鍵中間體。利用該中間體可以合成一系列新農(nóng)藥，市場前景非常廣闊。因此，探索該中間體的合成工藝受到了研究者的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的合成工藝多采用吡啶類衍生物為原料，如2-氯-5-三氯甲基吡啶，進(jìn)行氯化、氟化得到目標(biāo)產(chǎn)品。該方法原料成本高，反應(yīng)條件苛刻，副產(chǎn)物多，分離困難，在工業(yè)生產(chǎn)中不適用。袁其亮等[32]研究了新的合成方法，以1,1,1-三氟三氯乙烷為原料，經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，見圖5。該方法與吡啶類衍生物相比，原料成本低，操作簡單，收率高，有較高的應(yīng)用價(jià)值。

圖5 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成

2.1.3脂肪族含氟中間體

脂肪族含氟中間體主要應(yīng)用于含氟藥物、新型含氟材料和含氟表面活性劑等，隨著新型藥物的合成和開發(fā)，研究人員發(fā)現(xiàn)較多由脂肪族含氟中間體合成的下游產(chǎn)品性能優(yōu)異，受到世人青睞，具有良好的發(fā)展前景。

二氟乙酸乙酯是用途廣泛的含氟精細(xì)化學(xué)品，常作為新型醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能材料合成的重要中間體，也是合成二氟乙醇和二氟乙酸的重要原料，同時(shí)也是某些鏈烷烴氯化或氧化烯聚合的溶劑。因?yàn)樵摶衔飸?yīng)用廣泛、市場前景廣闊且需求量大，有很大的開發(fā)價(jià)值。二氟乙酸乙酯的合成方法主要有以下幾種：1)以二氯乙酰氯[33]為原料，與二乙胺反應(yīng)生成二氯乙酰二乙胺，經(jīng)過氟化得到二氟乙酰二乙胺，然后再酸催化醇解得二氟乙酸乙酯。該合成方法氟化時(shí)采用環(huán)丁砜作為溶劑，會(huì)產(chǎn)生對環(huán)境不利的SO3氣體，同時(shí)原料二乙胺回收困難，成本高。2)以1,1,2,2-四氟乙基乙基醚[34]為原料，經(jīng)高溫裂解得二氟乙酰氯，然后與乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到二氟乙酸乙酯。該合成采用裂解的方法，反應(yīng)條件苛刻，并且副產(chǎn)物多、選擇性差。3)用二氟乙酸與乙醇發(fā)生酯化[35]反應(yīng)，制得二氟乙酸乙酯。該方法步驟多，工藝流程長，同時(shí)要使用特殊的反應(yīng)設(shè)備。為了克服這些傳統(tǒng)的工藝中都存在不足之處，劉波等[36]提出了一種較優(yōu)的合成方法，以四氟乙烯為原料，與乙醇反應(yīng)制備1,1,2,2-四氟乙基乙基醚，然后在酸的催化下與二氧化硅反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物二氟乙酸乙酯，反應(yīng)路線見圖6。

圖6 以四氟乙烯為原料合成二氟乙酸乙酯

該合成方法工藝簡單，反應(yīng)原料便宜易得，條件溫和容易控制，最終產(chǎn)率高，副產(chǎn)物少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 綠色氟代技術(shù)在重要含氟醫(yī)藥合成中的應(yīng)用

綠色化學(xué)是當(dāng)前化學(xué)學(xué)科發(fā)展的主要方向，利用綠色合成工藝制備藥物，可以提高原子利用率，降低廢棄物的產(chǎn)生，同時(shí)減輕藥物合成對環(huán)境和人體的影響。藥物合成的綠色化是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的過程，需要科研人員和相關(guān)工作者不斷引入新方法、新理論，對現(xiàn)有的傳統(tǒng)方法進(jìn)行創(chuàng)新和改進(jìn)，以構(gòu)建具有經(jīng)濟(jì)牲和環(huán)境性的藥物合成工藝。含氟藥物由于具有優(yōu)越的性能，成為目前研究和開發(fā)的熱點(diǎn)，已經(jīng)上市的含氟藥物在藥物發(fā)展中占很大的比例。將綠色制藥技術(shù)應(yīng)用在含氟醫(yī)藥的合成中，可大幅提高制藥行業(yè)現(xiàn)代化水平，同時(shí)實(shí)現(xiàn)環(huán)境可持續(xù)發(fā)展。

2.2.1含氟抗菌藥物的綠色合成

氟喹諾酮類抗菌素是20世紀(jì)70年代初發(fā)展起來的一類新型抗感染藥物。氟喹諾酮類抗菌素由于殺菌譜較廣、毒副作用較小、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，且價(jià)格適中，已成為近年來發(fā)展較快的一類抗菌素和國內(nèi)外競相開發(fā)與應(yīng)用的熱點(diǎn)藥物。環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)是含氟喹諾酮藥物的一類，具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)而迅速等優(yōu)點(diǎn)。對于環(huán)丙沙星的合成工藝發(fā)展，胡艾希等[37]在前人的研究基礎(chǔ)上，以2,4-二氯-5-氟苯乙酮為原料制得。其中對一些合成步驟進(jìn)行改進(jìn)，使反應(yīng)更加環(huán)保、高效：第一步縮合反應(yīng)采用甲醇鈉代替易燃易爆的氫化鈉作縮合劑；在乙氧亞甲基化中，用N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFDMA)代替價(jià)格昂貴的原甲酸三乙酯。反應(yīng)路線見圖7。

圖7 環(huán)丙沙星的合成1

專利CN109942489A[38]公開了一種新的環(huán)丙沙星的合成方法，以金屬溴化物的路易斯酸為催化劑，在水作溶劑的條件下，將中間含氟化合物直接與哌嗪反應(yīng)生成環(huán)丙沙星，見圖8。該反應(yīng)減少了反應(yīng)步驟，并且金屬溴化物路易斯酸為催化劑，收率高，6位氟取代副產(chǎn)物少；采用水作溶劑，無有機(jī)溶劑的參與，無需溶劑回收，生產(chǎn)成本低，環(huán)境污染少；該方法減少催化劑的使用量，生成的粗品當(dāng)pH調(diào)至中性時(shí)，催化劑直接隨母液到廢水站處理；降低反應(yīng)溫度，減少反應(yīng)時(shí)間，工業(yè)化成本降低。

圖8 環(huán)丙沙星的合成2

左氧氟沙星(Levofloxacin hydrochloride)是氟喹諾酮類抗菌藥物的重要品種，原料藥有半水合單體、鹽酸左氧氟沙星鹽、乳酸左氧氟沙星鹽和甲磺酸左氧氟沙星鹽等形式，以適應(yīng)各種制劑劑型和醫(yī)療的需要。其自1997年上市以來，得到廣泛應(yīng)用，已成為臨床上最常用的抗菌藥物之一。在左氧氟沙星的合成工藝報(bào)道中，需通過重要中間體環(huán)合酯進(jìn)一步合成。通過探索得到高效生產(chǎn)左氧氟沙星的生產(chǎn)工藝路線[39]，見圖9。該路線簡潔，條件溫和，原子經(jīng)濟(jì)性好，以廉價(jià)、易得的手性試劑直接、專一地構(gòu)建手性中心。在環(huán)合酯的制備中，二次環(huán)合采用“一鍋煮”的方法，大大簡化了生產(chǎn)工藝。

圖9 左氧氟沙星的合成路線

西他沙星(Sitafloxacin)，用于治療嚴(yán)重難治性細(xì)菌感染、復(fù)發(fā)性感染以及某些耐藥菌感染，在革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性球菌以及厭氧菌的抗菌活性方面是左氧氟沙星的4～32倍，臨床表現(xiàn)有寬抗菌譜，特別是對呼吸道的病菌有極強(qiáng)的抗菌活性。楊桂玲[40]總結(jié)了其合成路線，見圖10，相較于傳統(tǒng)路線，該路線節(jié)約成本，且得到的粗品易于提純，可制得高純度的西他沙星成品。

圖10 西他沙星的合成路線

目前，喹諾酮類藥物的研究已經(jīng)逐漸成熟，不斷更新?lián)Q代，憑借其特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床上，具有廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。隨著不斷改良和發(fā)展，喹諾酮藥物憑借其優(yōu)勢，成為治療臨床上各種感染疾病的首選藥物之一。

2.2.2含氟抗腫瘤藥物的綠色合成

癌癥是人類需要克服的重大醫(yī)療難題之一。近年來，受生活環(huán)境和生存壓力的增大等各種客觀因素的影響，癌癥的發(fā)病率不斷上升，其用藥需求也不斷加大。在此背景下，世界抗腫瘤藥物市場開始急速增長。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年全球腫瘤藥物市場規(guī)模高達(dá)1 145億美元，占全球藥品銷售規(guī)模的10.3%；預(yù)計(jì)2020年全球腫瘤藥市場規(guī)模超過1 500億美元?？鼓[瘤藥物主要分為化療藥物、靶向藥物和中藥等。替尼類為小分子靶向藥物，是抗腫瘤臨床用藥中重要的一族，也是進(jìn)入21世紀(jì)后上市的新品種。其具有高靶向性、療效顯著、不良反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為臨床用藥的未來趨勢以及企業(yè)爭相追逐的品種。

吉非替尼(Gefitinib)，2003年于我國上市，臨床上用于治療非小細(xì)胞肺癌。EGFR(上皮生長因子受體)是一種致癌基因，可能會(huì)引起肺部、腦部以及頸部的癌變。吉非替尼是一個(gè)高選擇性的EGFR抑制劑，可與EGFR結(jié)合，抑制癌細(xì)胞生長，且作用靶點(diǎn)明確，不良反應(yīng)較少，具有很大的醫(yī)療、市場價(jià)值。專利WO9633980[41]報(bào)道的路線，通過甲基化反應(yīng)、乙?；磻?yīng)、氯代反應(yīng)、縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)和烴基化反應(yīng)6步制得目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼，合成步驟較長。該合成路線存在所用試劑昂貴、有毒，反應(yīng)產(chǎn)生二氧化硫、氯化氫廢氣等問題，對環(huán)境污染嚴(yán)重，工業(yè)上不適用。

徐娟芳等[42]對吉非替尼的合成進(jìn)行了研究，以7-甲氧基喹唑啉-4-酮為起始原料，利用6-羥基和4-氯的反應(yīng)活性差異，將兩次側(cè)鏈反應(yīng)合并，采用“一鍋法”成功合成了吉非替尼，見圖11，并優(yōu)化了反應(yīng)條件。該工藝具有路線短、操作簡單、收率高和成本低等優(yōu)點(diǎn)，可為該藥的工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

圖11 吉非替尼合成路線

蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib Malate)是由美國輝瑞公司研發(fā)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑的抗腫瘤藥物，具有抗血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。在腎細(xì)胞癌及胃腸間質(zhì)瘤治療領(lǐng)域具有核心地位，該藥物是首次被美國FDA批準(zhǔn)能同時(shí)治療兩種疾病的抗癌藥物?？梢苑謩e以雙乙烯酮和4-氟-2-碘苯胺為原料合成蘋果酸舒尼替尼，但這兩種合成方法原料價(jià)格昂貴，不易得，成本高，不利于工業(yè)大量生產(chǎn)。邱士澤等[43]研究以乙酰乙酸叔丁酯為原料的合成路線，見圖12，并對各個(gè)反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化。研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼的合成中，“一鍋法”優(yōu)于“分步法”，其中“一鍋法”操作簡便，反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)品收率高。

圖12 蘋果酸舒尼替尼的合成路線

尼洛替尼(Nilotinib)是一種高效的酪氨酸激酶抑制劑，毒副作用小，其在慢性髓細(xì)胞白血病的治療中有很好的療效。2015年，美國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)上有研究人員公布尼洛替尼能夠改善帕金森氏癥和路易體癡呆患者的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。諾華公司首次確定了尼洛替尼的合成路線和反應(yīng)條件，之后有很多公司和實(shí)驗(yàn)室對該藥物的合成路線進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)和優(yōu)化，但這些路線存在收率低、耗時(shí)長、試劑昂貴、后處理繁瑣、生產(chǎn)成本高等一系列的問題，所以尋求一條綠色環(huán)保、操作簡便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線很重要。李會(huì)娜[44]在前人的合成路線基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化篩選，研究出新的尼洛替尼合成路線，見圖13，該反應(yīng)原料廉價(jià)易得，條件溫和，收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖13 尼洛替尼的合成路線

索拉非尼(Sorafenib)是由德國拜爾(Bayer)公司研發(fā)的口服抑制劑，可以同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管，有雙重抗腫瘤作用。索拉非尼2005年被批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌藥物上市。2007年又被批準(zhǔn)用于不能切除的肝細(xì)胞癌治療。索拉非尼的合成路線[45]見圖14，李偉林課題組還設(shè)計(jì)合成了索拉非尼在不同位置的氟取代產(chǎn)物，對其進(jìn)行抗腫瘤活性評估，以發(fā)現(xiàn)活性更好的化合物。其中瑞格非尼是索拉非尼的氟取代產(chǎn)物，由拜爾公司和Onyx公司共同研發(fā)的新型口服多激酶抑制劑。

圖14 索拉非尼的合成路線

還有一些抗腫瘤藥物，如治療乳腺癌藥物拉帕替尼、晚期胃腺癌藥物鹽酸安羅替尼等。隨著未來全球老齡化人口上升及新增腫瘤發(fā)病例數(shù)的增加，抗腫瘤治療的前景廣闊，抗腫瘤藥物研發(fā)作為其中的熱門領(lǐng)域，投資效益高，其市場競爭越來越大。而選擇合適的藥物合成路線將成為藥企發(fā)展的關(guān)鍵。

2.2.3含氟降血脂、血糖藥物的綠色合成

阿托伐他汀(Atorvastatin)是第三代他汀類血脂調(diào)節(jié)藥物，在臨床上適用于高膽固醇血癥、高血壓、冠心病和心絞痛等，能夠促進(jìn)人體代謝, 保障身體處于健康水平，市場上銷售很多。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球阿托伐他汀鈣的市場總值達(dá)11億元，預(yù)計(jì)未來還將繼續(xù)增長。阿托伐他汀的合成方法有手性拆分法[46]、不對稱合成法[47]和Paal-Knorr 合成法[48]等。目前，主要使用的合成方法是Paal-Knorr 合成法，見圖15，該方法的關(guān)鍵在于手性側(cè)鏈 ATS和中間體 M-4 的合成。因此，發(fā)展高效的構(gòu)建M-4 的合成方法以及手性側(cè)鏈 ATS 的合成是研究的熱點(diǎn)。

圖15 Paal-Knorr合成阿托伐他汀

2016年，專利CN106397296 A[49]提出用沸石分子篩作為催化劑制備M-4 的方法，見圖16。這避免了催化劑與產(chǎn)物之間的絡(luò)合反應(yīng)，提高了產(chǎn)率，副反應(yīng)較少有利于提純。

圖16 M-4的合成

西他列汀(Sitagliptin)是默沙東研發(fā)的糖尿病藥物，是第一個(gè)DPP-4抑制劑，通過保護(hù)內(nèi)源性腸降血糖素和增強(qiáng)其作用而控制血糖。其合成工藝的改進(jìn)堪稱制藥工藝優(yōu)化的完美范例。首先是利用手性輔助劑合成，需要多步反應(yīng)才能制備，其中包括基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，手性胺的使用，這都增加了試劑的使用量和種類，不符合綠色化學(xué)原則[50]，見圖17。

圖17 利用手性輔助劑合成西他列汀

Hsiao等[51]拋棄了手性輔助試劑，對催化劑、配體、反應(yīng)溶劑和溫度等工藝優(yōu)化后，發(fā)現(xiàn)酰胺不需要?；?，可以直接進(jìn)行不對稱催化氫化，成功實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，見圖18。為此，默沙東制藥還獲得了2006年美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。但該合成工藝仍存在不足之處：立體選擇性不高，需重結(jié)晶提高產(chǎn)品光學(xué)純度；催化加氫需要高壓，生產(chǎn)成本高；需要用貴金屬和不穩(wěn)定手性配體。

圖18 不對稱催化法

默沙東[52]又研究了轉(zhuǎn)氨酶ATA-117將中間體一步轉(zhuǎn)換為手性胺，見圖19。

圖19 生物酶工藝

經(jīng)過改進(jìn)后，轉(zhuǎn)換率大大提高，在溫和的條件下可進(jìn)行還原胺化，具有高度立體選擇性。相比二代技術(shù)，更符合安全、原子經(jīng)濟(jì)、防止廢物產(chǎn)生和節(jié)省能源的綠色制造理念。這一生物酶催化技術(shù)避免了有毒金屬銠的使用，取消了高壓、高溫氫化的需求，綠色化程度更高。該方法與不對稱氫化法相比，收率提高了 10%～ 13%，同時(shí)減少了19%的廢物排放。所以生物酶法合成西他列汀的方法獲得了2010年的美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。

2.2.4其他含氟藥物的綠色合成

索菲布韋(Sofosbuvir)是吉利德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的藥物，于2013年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，并且是首個(gè)獲批用于丙肝全口服治療的藥物。它是一種丙型肝炎病毒(HCV)特異性NS5B聚合酶的核苷抑制劑，針對特定基因型丙肝治療，脫離對干擾素的依賴，使丙肝患者的生活質(zhì)量得到極大提高，可謂丙肝治療藥物領(lǐng)域的重大突破，具有廣泛的市場應(yīng)用前景。索菲布韋的合成工藝有很多：以天然胞苷位原料合成；以(3AR，6AS)-3a,5,6,6a-四氫呋喃并[2,3-d]噁唑取代物為原料合成；以尿苷為原料合成等。研究發(fā)現(xiàn)，這些合成工藝中，以尿苷[53]為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物的方法，原料廉價(jià)易得，中間體合成簡便，無需苛刻的條件，反應(yīng)周期短，容易操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)，反應(yīng)路線見圖20。

圖20 索菲布韋的合成路線

由于索菲布韋對于丙型肝炎的治療效果顯著，市場需求巨大，因此進(jìn)一步研究其合成方法，提高工業(yè)化生產(chǎn)能力，降低成本，具有重大社會(huì)和經(jīng)濟(jì)意義。

樂特莫韋(Letermovir)是默克公司研發(fā)的抗病毒藥物，于2014年進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。它是一種新穎的CMV抑制劑，以病毒末端酶為靶目標(biāo)，抑制其活性。關(guān)于樂特莫韋的合成方法，默克公司開發(fā)出了一種簡潔高效的不對稱合成法[54]，見圖21，該研究團(tuán)隊(duì)用高通量的方法篩選出低價(jià)、穩(wěn)定、易再生的催化劑(PTC)。該催化劑提高了產(chǎn)率，減少了93%的原料成本、90%的用水和89%的碳足跡，在環(huán)保和經(jīng)濟(jì)方面都有很耀眼的成就。此方法獲得2017年“美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”的綠色合成路線獎(jiǎng)，在制藥行業(yè)中，該生產(chǎn)工藝代表了可持續(xù)的、產(chǎn)業(yè)化工藝的最先進(jìn)水平。

圖21 樂特莫韋的合成路線

他氟前列素(Tafluprost)是一種選擇性的前列腺素受體激動(dòng)劑，用于降低開角型青光眼或眼高壓患者升高的眼壓。他氟前列素滴眼液是一種新型不含防腐劑的前列腺素類似物滴眼藥，與其他含防腐劑的前列腺素類滴眼液一樣，能有效降低患者的高眼壓，且安全性高、耐受性好，成為臨床上最有前景的治療青光眼藥。Masaaki Kageyama等[55]首先公開了他氟前列素的合成方法專利(US5985920)，以科立醛為原料經(jīng)過Hormer Wadsworth-Emmons反應(yīng)、氟代、水解、還原、Wittig反應(yīng)、酯化而得到目標(biāo)化合物。后人在該專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行了工藝改進(jìn)，但這些反應(yīng)存在一些缺點(diǎn)，如使用的氧化試劑Dess-Martin高碘試劑成本高，收率低；氟化反應(yīng)過程中使用試劑三氟硫化嗎啉，該試劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)有雙鍵加成的副產(chǎn)物生成，且該步所用溶劑為氯仿，毒性大。陳剛等[56]研究改進(jìn)后的合成工藝，路線如圖22所示。

以科立內(nèi)酯為起始原料，用改進(jìn)后的較溫和的Swem氧化反應(yīng)代替 Dess.Martin氧化，反應(yīng)收率提高至 92.1%，并且將氧化劑二甲亞砜改為4,4-二甲苯亞砜，生成的副產(chǎn)物為固體，不易揮發(fā)，環(huán)境污染減輕。用二乙胺基三氟化硫代替三氟硫化嗎啉，避免了雙鍵加成副產(chǎn)物的生成，后處理提純過程簡單。最后一步反應(yīng)采用類似“一鍋煮”的方法，縮短了合成路線，降低了生產(chǎn)成本，并且改進(jìn)后的工藝后處理減少了過柱提純的步驟。

圖22 他氟前列素的合成路線

18F氟取代吡啶化合物在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)示蹤劑中具有廣泛的用途，Hui Xiong等[57]探索了一種使用廉價(jià)試劑高效的、無金屬的合成2-氟吡啶的方法，并將該方法應(yīng)用到flortaucipir F18的合成中，見圖23。

圖23 flortaucipir F18的合成

flortaucipir F18是禮來公司研發(fā)的一種放射性診斷試劑，用于需要接受阿爾茨海默病評估的認(rèn)知障礙成人患者，幫助對大腦中的tau病理進(jìn)行成像的藥物。由于原料吡啶n-氧化物的廣泛可用性和氟吡啶在藥物和PET示蹤劑中的廣泛應(yīng)用潛力，這種氟化方法具有廣闊的應(yīng)用前景。

綜上所述，按照綠色環(huán)保的要求，綠色氟代反應(yīng)技術(shù)要遵循以下原則：1)原料的綠色化，使用無毒、可再生、易得的原料；2)溶劑的綠色化，使用無毒、無害溶劑，溶劑可回收或可重復(fù)利用；3)催化劑的綠色化，用無毒、無害催化劑，使催化劑用量少、效率高；4)反應(yīng)過程的綠色化，反應(yīng)過程要安全可靠，能源耗費(fèi)少、利用率高，達(dá)到原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)、高選擇性反應(yīng)要求；5)生成物綠色化，減少或避免有害物質(zhì)的生成；6)反應(yīng)副產(chǎn)物要高效利用。

3 結(jié)語

綠色化學(xué)技術(shù)關(guān)系到經(jīng)濟(jì)效益、社會(huì)效益和環(huán)境效益，對我國可持續(xù)性發(fā)展有重要的意義。綠色化學(xué)反應(yīng)，即在化學(xué)反應(yīng)中減少或避免有害或危險(xiǎn)物質(zhì)的使用，生成無毒無污染的產(chǎn)物，同時(shí)確保反應(yīng)過程的安全、減少能源消耗的反應(yīng)。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，應(yīng)該設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)讓反應(yīng)物中的原子充分轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物，避免副產(chǎn)物產(chǎn)生，從而實(shí)現(xiàn)減少污染物的排放及工業(yè)三廢的產(chǎn)生。

隨著科技的進(jìn)步，氟化工產(chǎn)品的應(yīng)用將向更廣的領(lǐng)域拓展，綠色氟代技術(shù)的應(yīng)用將變得非常重要。無論是直接氟化法還是間接氟化法都能夠選擇性地合成相應(yīng)的含氟化合物，因此，在設(shè)計(jì)和合成含氟試劑和含氟砌塊研究中，都要從源頭上體現(xiàn)綠色化學(xué)的原則。在氟化工生產(chǎn)中，要增強(qiáng)清潔生產(chǎn)理念，積極引進(jìn)、推動(dòng)綠色化工創(chuàng)新，促進(jìn)節(jié)能減排，使氟化工行業(yè)從原料到產(chǎn)品整個(gè)過程實(shí)現(xiàn)綠色化。大力發(fā)展新的、對環(huán)境友好的綠色氟代技術(shù)，并將其應(yīng)用于含氟醫(yī)藥產(chǎn)品及其中間體的生產(chǎn)中。