房亮, 李斌, 鄭鳳萍, 尹忠文, 雒諶龍, 吳清斌, 鞏湘浩

在中國,胃癌已成為僅次于肺癌的第二大惡性腫瘤[1]。胃癌術后一線輔助治療多采取鉑類藥物聯合5-氟尿嘧啶(5-FU)方案化療[2]。但對于一線化療失敗的患者,如何選取合適的化療方案目前暫無統(tǒng)一標準。臨床治療指南一般推薦選擇未曾使用過的化療藥物進行臨床治療,最常見的是伊立替康、替吉奧、多西他賽單藥或聯合其他藥物治療[3]。但隨著靶向藥物等治療方式的不斷更新,使得許多晚期胃癌患者特別是一線化療失敗的患者有了更多樣化的選擇。阿帕替尼屬于一種小分子絡氨酸激酶抑制劑,主要通過阻斷血管內皮生長因子信號轉導通路,選擇性抑制血管內皮生長因子受體2與三磷酸腺苷(ATP)的結合位點產生競爭性抑制,從而抑制腫瘤血管生成，達到控制腫瘤生長的目的[4]。本研究通過分析阿帕替尼聯合替吉奧在一線化療失敗胃癌患者中的臨床療效,探討這類患者能否從該方案中獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年12月就診于衡陽巿中心醫(yī)院的胃癌患者共76例。納入標準:① 患者均經病理學檢查確診為胃癌,且經一線化療失敗;② 美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評分0～2分;③ 患者無藥物過敏史;④ 患者無化療禁忌證。本研究通過醫(yī)學倫理學審查,所有患者治療前均簽署知情同意書。利用隨機數字表將76例患者分為兩組,對照組和試驗組,每組38例。兩組患者的性別、年齡、組織類型、病理類型、手術方式、病理分期、ECOG評分、一線化療方案及腫瘤復發(fā)情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較 [例(%)]

1.2 治療方案 試驗組予以阿帕替尼聯合替吉奧方案:口服替吉奧(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100151，25 mg)40～60 mg/次,2次/d;服藥2周停藥1周為1個療程。在此基礎上聯合阿帕替尼口服(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20140105，0.25 g)500 mg/次,1次/d。對照組給予FOLFIRI方案：伊立替康(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20084571，0.1 g)180 mg/m2,靜滴d1;亞葉酸鈣(江蘇恒瑞制藥有限公司，國藥準字H32022391，0.1 g)400 mg/m2,靜滴d1;氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593，0.25 g)400 mg/m2,靜推d1,然后2.0～2.4 g/m2維持泵入46 h。2周為1個療程。

1.3 觀察指標 采取實體瘤評價標準(RECIST)進行療效評價[5]。完全緩解(CR):病灶消失,腫瘤淋巴結短直徑縮小至10 mm以下;部分緩解(PR):病灶直徑減少至少30%;疾病穩(wěn)定(SD):介于PR和PD之間;疾病進展(PD):以整個研究過程中所有測量的病灶直徑之和的最小值為參照,增加至少20%(如果是基線測量值最小就以基線測量值為參照),此外,直徑之和的絕對值增加至少5 mm(出現1個或多個新病灶也視為疾病進展)。比較兩組患者的治療有效率(CR+PR)和疾病控制率(CR+PR+SD)。依據世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應評分標準評定不良反應發(fā)生情況,包括血液系統(tǒng)相關不良反應、胃腸道反應、手足綜合征等。預后情況主要采取電話方式隨訪,隨訪時間為患者自入組本研究至死亡、失訪或隨訪結束的時間。治療前和治療后2個月,采取營養(yǎng)風險篩查2002標準評估患者營養(yǎng)狀態(tài),最高評分為10分,評分越高提示營養(yǎng)狀況越差。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 試驗組的治療有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但兩組的疾病控制率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。試驗組的無病生存期(PFS)為7.6～8.7個月,高于對照組的6.2～8.7個月,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖1。試驗組患者的總生存期(OS)為8.1～9.1個月,高于對照組的6.8～8.1個月,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見圖2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(n=38)

圖1 兩組患者的無病生存曲線

圖2 兩組患者的總生存曲線

2.2 兩組患者的藥物不良反應比較 試驗組的白細胞減少、腹瀉和口腔黏膜炎發(fā)生率明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但I級蛋白尿發(fā)生率高于對照組,見表3。

表3 兩組患者的不良反應比較(例)

2.3 兩組患者治療前后的營養(yǎng)狀況比較 兩組患者經治療2個月后的營養(yǎng)評分均降低,兩種治療方案均可緩解患者的營養(yǎng)風險;治療前,兩組營養(yǎng)評分差異無統(tǒng)計學意義;治療2個月后,試驗組患者的營養(yǎng)評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后的營養(yǎng)評分比較(分,

3 討論

目前胃癌的發(fā)病人數和死亡人數居癌癥譜的前列,其中重要的原因是胃癌細胞惡性程度較高[6]。在我國,胃癌的主要病理類型為低分化腺癌和黏液樣癌[7],導致其對化療藥物的敏感性較差。目前胃癌的輔助化療方案以鉑類藥物與氟尿嘧啶藥物的聯合應用為主。然而對于晚期胃癌的治療方案目前尚無公認的統(tǒng)一標準,對于晚期胃癌患者化療方案的選擇及藥物擇優(yōu)仍在探索過程中[8]。

阿帕替尼是一種抗血管生成藥物,主要作用于血管內皮細胞,通過抑制其增殖以達到減少腫瘤血管生成而發(fā)揮其抗腫瘤作用。替吉奧是一種氟尿嘧啶類衍生口服化療藥,其主要成分包括替加氟和兩類調節(jié)劑:吉美嘧啶及奧替拉西,三者都能在體內轉化生成氟尿嘧啶[9]。對于一線化療失敗的患者而言,目前主要推薦以伊立替康為基礎的單藥或多藥聯合治療,并且被證實在晚期胃癌治療過程中取得不錯的療效[10]。有大宗病例統(tǒng)計分析發(fā)現,晚期胃癌二線治療選擇伊立替康聯合化療能有效延長患者PFS,但無法改善疾病控制率和OS[11]。朱華云等[12]研究結果也顯示,阿帕替尼聯合化療方案治療晚期胃癌能夠提高治療效果,且不良反應可控。本研究選取本院76例一線化療失敗的晚期胃癌患者,并隨機分配至以伊立替康為基礎二線化療FOLFIRI方案的對照組或阿帕替尼聯合替吉奧化療方案的試驗組,結果顯示,與對照組相比,試驗組患者的治療有效率明顯提升,但兩組的疾病控制率無明顯差異;試驗組的FPS和OS均優(yōu)于對照組(P<0.05)。試驗組的白細胞減少、腹瀉和口腔黏膜炎發(fā)生率明顯低于對照組,但I級蛋白尿發(fā)生率高于對照組。總體而言,兩種化療方案對于一線治療失敗的晚期胃癌患者是相對安全的。另外,本研究還發(fā)現兩組患者治療后的營養(yǎng)狀況均有所改善,而阿帕替尼聯合替吉奧方案對改善患者的營養(yǎng)狀況更具優(yōu)勢。

綜上所述,阿帕替尼聯合替吉奧方案治療一線化療失敗的晚期胃癌療效較好,與FOLFIRI方案相比,可明顯提高患者的PFS和OS,且藥物不良反應發(fā)生率更低,也能較明顯改善患者的營養(yǎng)狀況,值得在臨床推廣應用。