顏歆, 潘華, 彭宏偉

乳腺癌是女性最常見的腫瘤類型,已成為威脅我國婦女健康的主要惡性腫瘤之一[1-3]。手術(shù)是大多數(shù)乳腺癌的主要治療方法?；颊叩臓I養(yǎng)和免疫狀況會影響與腫瘤相關(guān)的術(shù)后結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)血清生物標志物計算的各種術(shù)前預后指標與癌癥預后相關(guān)[4-5]。有效且易于檢測的血清指標將有助于提高惡性腫瘤的臨床管理水平。Onodera等[6]指出,基于血清白蛋白濃度和總淋巴細胞計數(shù)計算的預后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是術(shù)后預后的重要指標。研究發(fā)現(xiàn),PNI是一些惡性腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥和預后的預測指標[7]。然而國內(nèi)尚未有PNI與乳腺癌患者術(shù)后預后的相關(guān)性研究報道。傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)是一種類似事后隨機化的方法,可以校正混雜,有效地平衡多個混雜因素并更準確地評估組間的影響[8]。本研究采用PSM方法,通過PNI評估乳腺癌患者術(shù)后預后以及與臨床病理的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月至2014年8月在溧陽市人民醫(yī)院住院并接受改良根治術(shù)治療的乳腺癌患者。入選標準:病理學診斷明確;具有乳腺癌改良根治術(shù)適應證。排除標準:術(shù)前接受抗癌治療以及合并其他惡性腫瘤者。共有173例患者納入本研究,年齡25～63歲,平均年齡(44.3±8.7)歲。146例患者處于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期,27例患者處于Ⅲ期;34例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準,所有研究對象在參與本研究前均已簽署知情同意書。

1.2 預后營養(yǎng)指數(shù)的計算 術(shù)前1周內(nèi)采集患者血標本進行檢測。PNI值根據(jù)如下公式計算:PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(shù)(×109/L)。PNI≥45被認為營養(yǎng)狀況較好,PNI<45被認為營養(yǎng)狀況較差。

1.3 傾向評分匹配過程 使用logistic回歸模型計算傾向評分值。選用最鄰近匹配法進行傾向評分匹配,匹配比例為1∶1,卡鉗值(傾向評分匹配前人為設(shè)定的觀察組與對照組個體傾向匹配間允許的最大誤差值)為0.02。匹配完成后觀察組和對照組各有63例進入模型。本研究的匹配變量有年齡、更年期狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療和輔助放療。

1.4 隨訪 采用電話隨訪、門診隨訪與家庭隨訪相結(jié)合的方式進行隨訪,隨訪截止日期為2019年8月?？傮w生存時間(overall survival,OS)定義為手術(shù)日期至死亡日期或隨訪截止日期。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用R 3.2.2統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,計數(shù)資料用率表示,組間比較采用χ2檢驗。匹配精度設(shè)置為0.10。采用Kaplan-Meier并Log-rank檢驗比較PNI對乳腺癌患者術(shù)后總體生存時間的影響。采用多因素COX回歸模型分析影響乳腺癌患者術(shù)后生存的獨立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般特征 傾向評分匹配前數(shù)據(jù)顯示,PNI與乳腺癌患者的年齡、是否接受輔助化療和輔助放療無關(guān)(P>0.05),與更年期狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),PNI≥45組絕經(jīng)后、TNMⅢ期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的比例均低于PNI<45組(P<0.05)。傾向評分匹配之后,兩組各有63例完成匹配進入模型,以上差異分布均衡(均P>0.05),見表1。

表1 PNI與乳腺癌患者臨床病理特征相關(guān)性[例(%)]

2.2 PNI對乳腺癌患者術(shù)后預后影響的多因素分析 將表1變量納入多因素COX回歸模型,結(jié)果顯示絕經(jīng)后、TNM Ⅲ期、PNI<45是影響乳腺癌患者術(shù)后生存的獨立風險因素,見表2。

表2 乳腺癌患者傾向評分匹配隊列預后相關(guān)風險因素的多因素COX回歸分析(n=126)

2.3 PNI對乳腺癌患者術(shù)后預后的影響 傾向評分匹配隊列的Kaplan-Meier分析得到相似的統(tǒng)計學結(jié)論。PNI<45乳腺癌患者的中位生存期為43個月,PNI≥45乳腺癌患者的中位生存期為50個月。PNI≥45與PNI<45組患者的1、3、5年總體生存率分別為92.1%、74.3%、53.8%和85.3%、58.4%、26.9%(P=0.003)，見圖1。

圖1 預后營養(yǎng)指數(shù)對乳腺癌患者總體生存的影響

3 討論

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤,是女性癌癥死亡的主要原因[9]。乳腺癌的預后受患者年齡、組織學類型和分級、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)因素的影響。盡管在早期檢測和治療方面取得了令人滿意的進展,但乳腺癌患者根治性切除術(shù)后復發(fā)率仍比較高。因此,準確預測預后是提高患者生存率的關(guān)鍵。血清白蛋白是評價營養(yǎng)狀況最常用的標志物之一。白蛋白由肝臟產(chǎn)生,是血液中的主要蛋白質(zhì),起著關(guān)鍵的抗氧化劑、解毒劑和重要營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運體的作用。在晚期癌癥患者中,由于營養(yǎng)不良和腫瘤的系統(tǒng)性炎癥反應都抑制了白蛋白合成導致血清白蛋白水平急劇下降[10]。有學者發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中營養(yǎng)不良的患病率高達20%[11]。營養(yǎng)不良可導致許多臨床后果,包括生活質(zhì)量下降,治療反應降低,以及與治療相關(guān)的毒性增加等?；谘灏椎鞍诐舛群屯庵芰馨图毎倲?shù)的PNI最初被提出用來評估接受胃腸手術(shù)的患者的圍手術(shù)期免疫狀態(tài)和手術(shù)風險[6]。最近,PNI已經(jīng)被證明是肝癌、結(jié)直腸癌等實體腫瘤的預后標志[12-14]。然而,很少有研究調(diào)查PNI對乳腺癌患者生存的影響。

從本研究入組病例一般特征的比較可看出,一些表示腫瘤惡性生物學行為的指標,如更年期狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在PNI較低的乳腺癌患者中有更為顯著的惡性趨勢。說明PNI降低與腫瘤的惡性生物學現(xiàn)象有關(guān)。此外,本研究通過傾向評分匹配平衡了這些因素后,仍得出PNI較低的乳腺癌患者的總體生存率比PNI較高患者更短,臨床預后更差。說明PNI可以獨立影響乳腺癌的生物學行為。PNI對乳腺癌患者預后影響的研究卻十分有限。只有一項研究表明,術(shù)前PNI可以作為預測三陰性乳腺癌長期預后的一個簡單而有用的指標[15]。本研究表明,術(shù)前PNI低可增加乳腺癌患者術(shù)后死亡的風險,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期無關(guān)。

PNI影響乳腺癌患者生存率差的可能機制仍不清楚。有學者認為,PNI來源于白蛋白和淋巴細胞計數(shù)這兩種常規(guī)的實驗室檢查。PNI影響預后的一個潛在機制是低PNI反映低蛋白血癥。血清白蛋白已被用來評估疾病的嚴重程度、進展和預后。淋巴細胞在機體免疫反應中發(fā)揮重要作用,可以消除腫瘤的形成和進展[16]。在原發(fā)性可手術(shù)的乳腺導管浸潤癌中,高淋巴細胞浸潤與較高的生存率有關(guān)[17]。淋巴細胞的重要性已經(jīng)得到研究證實,其中淋巴細胞浸潤腫瘤的增加與乳腺癌患者對細胞毒性治療的更好反應和預后相關(guān)。因此,低PNI可能賦予腫瘤細胞生存優(yōu)勢,并導致較差的預后。

綜上所述,PNI是乳腺癌患者術(shù)后總體生存的獨立影響因素,PNI較低的患者術(shù)后死亡風險增加。