丁運生，林雨虹，楊靜，王慶

肺癌因其高發(fā)病率及高死亡率已成為對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。最新研究資料顯示，我國男性肺癌的發(fā)病率及死亡率在所有惡性腫瘤中排第一位，分別占所有癌癥發(fā)病及死亡總數(shù)的21.9%、26.4%；女性肺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排第二位，占癌癥發(fā)病總數(shù)的13.3%，而死亡率已升至第一位，占癌癥死亡總數(shù)的20.3%[1]。由于肺癌早期的臨床癥狀缺乏特異性而易被忽視，多數(shù)患者在確診時已到中晚期，失去了治愈的機會，因此對肺癌的早期診斷非常重要。血清腫瘤標志物具有標本容易獲得、所致創(chuàng)傷小、可重復性強等優(yōu)點，在腫瘤的早期篩查、病理分型及預后判斷等方面具有重要價值[2]。本研究通過檢測肺癌患者血清細胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)及鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell careinoma antigen，SCCA)的含量，并與良性肺病患者及健康體檢者比較，探討上述5種腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌臨床診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2019年9月在安徽省胸科醫(yī)院確診的原發(fā)性肺癌首診患者109例為肺癌組，其中男74例，女35例，年齡37～77(59.6±9.3)歲；病理學分型：腺癌61例，鱗癌30例，小細胞癌18例。另選取同期在我院就診的良性肺病患者75例為良性肺病組，其中男49例，女26例，年齡30～86(58.7±13.2)歲。以上患者均經病理學診斷證實。排除標準：①其他腫瘤肺部轉移者；②患有其他腫瘤者；③嚴重心、肝、腎功能異常者；④長期使用免疫抑制劑者；⑤非首診者；⑥病例資料不完整者。再以同期在我院體檢中心體檢的健康體檢者49例作為對照組，其中男27例，女22例，年齡39～76(54.3±8.0)歲。3組患者的年齡(F=1.322)、性別(χ2=2.455)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。入選本研究的受試者均事先簽署入組知情同意書。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 檢測方法 抽取受試者清晨空腹靜脈血5 ml，室溫靜置，待血液凝固后以4 000 r/min離心5 min，使用羅氏Cobas e 601電化學發(fā)光全自動免疫分析儀及配套原裝檢測試劑檢測血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平(試劑批號分別為35927905、37728801、34951402)；使用新產業(yè)全自動化學發(fā)光儀MAGLUMI 2000及配套原裝檢測試劑檢測血清NSE、SCCA水平(試劑批號分別為0231900203、0631900102)。正常參考值范圍：CYFRA21-1：0～3.3 ng/ml，NSE：0～6 ng/ml，CEA：0～5 ng/ml，CA125：0～35 U/ml，SCCA：0～2.5 ng/ml。檢測結果大于正常參考值范圍即為陽性。使用BIO-RAD腫瘤標志質控品(批號23960、54630)進行實驗室內常規(guī)質量控制。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。經正態(tài)分布檢驗，患者血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平均不符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，用受試者操作特性曲線(ROC)分析5種腫瘤標志物對肺癌的診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平比較 3組間CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA表達水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，肺癌組的CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平高于良性肺病組及對照組，良性肺病組的CA125水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平比較 [M(P25，P75)]

2.2 各組CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA陽性率比較 肺癌組血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA陽性率高于良性肺病組及對照組，良性肺病組CA125陽性率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 各組血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA陽性率比較 [例(%)]

2.3 不同病理類型肺癌亞組間CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平比較 除CA125外，不同肺癌亞組間的其余腫瘤標志物表達水平差異有統(tǒng)計學意義。其中，腺癌組CEA水平顯著高于鱗癌組和小細胞癌組；鱗癌組CYFRA21-1、SCCA水平顯著高于腺癌組和小細胞癌組；而小細胞癌組NSE水平顯著高于腺癌組和鱗癌組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 不同病理類型肺癌亞組間CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA陽性率比較 腺癌組CEA陽性率顯著高于鱗癌組和小細胞癌組；鱗癌組CYFRA21-1、SCCA陽性率顯著高于腺癌組和小細胞癌組；而小細胞癌組NSE陽性率顯著高于腺癌組和鱗癌組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 不同病理類型肺癌亞組間CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA陽性率比較[例(%)]

2.5 血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA對肺癌的診斷價值 CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA、SCCA診斷肺癌的ROC曲線下面積(AUC)均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，5種腫瘤標志物聯(lián)合檢測的AUC最大，為0.937；CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA診斷腺癌的AUC有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，SCCA無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，5種腫瘤標志物聯(lián)合檢測的AUC最大，為0.942；CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA、SCCA診斷鱗癌的AUC有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，5種腫瘤標志物聯(lián)合檢測的AUC最大，為0.954；CA125、CYFRA21-1、NSE、CEA診斷小細胞癌的AUC有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，SCCA無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，5種腫瘤標志物聯(lián)合檢測的AUC最大，為0.959，見表5、圖1～4。

表5 血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA診斷肺癌及不同病理類型肺癌的ROC曲線下面積

圖1 肺癌組的ROC曲線圖

圖2 腺癌組的ROC曲線圖

圖3 鱗癌組的ROC曲線圖

圖4 小細胞癌組的ROC曲線圖

3 討論

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯升高，早期篩查和診斷方法的不完善是導致肺癌生存率低的主要原因之一。肺癌的檢查包括纖支鏡檢查、病理檢查、影像學檢查、分子生物學檢查等，血清腫瘤標志物檢查也是診斷肺癌的重要手段之一。

CYFRA21-1存在于上皮細胞的胞漿中，當細胞癌變時釋放到血液中。CYFRA21-1在肺癌尤其是非小細胞肺癌的診斷中具有重要價值。血清CYFRA21-1水平與腫瘤TNM分期、病程及預后有關，可作為疾病判斷的參考指標[3]。NSE主要由神經內分泌細胞和神經元產生，在與神經內分泌組織起源有關的腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。NSE水平在小細胞肺癌中明顯升高，臨床上用于鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌[4]。CEA最初是作為結直腸癌早期診斷的特異性標志物，大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)其在肺癌、胰腺癌、乳腺癌等惡性腫瘤中也有不同程度升高，現(xiàn)已廣泛應用于多種腫瘤的診斷[5]。CA125常見于卵巢腫瘤患者的血清中，此外，在其他生理或病理條件下(如月經期、妊娠、子宮內膜異位癥、腹膜炎性疾病)也可觀察到血清CA125水平升高[6]。如今，CA125已普遍用于對卵巢癌的診斷，同時其對肺癌的輔助診斷作用也越來越受到重視。SCCA最初是從子宮頸鱗狀上皮中分離出來的，其與鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展密切相關[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者的血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA水平明顯高于良性肺病組和健康對照組。ROC曲線顯示CYFRA21-1的AUC在鱗癌組中最大，為0.894，提示CYFRA21-1對鱗癌的診斷價值更高，與黃芳、Fu等的報道一致[8-9]。小細胞癌組的NSE表達水平和陽性率明顯高于鱗癌組和腺癌組，ROC曲線顯示NSE在小細胞癌組單獨檢測的AUC最大，為0.918，說明NSE對小細胞肺癌的診斷價值更高。在非小細胞肺癌中，有研究發(fā)現(xiàn)CEA在腺癌患者中升高更明顯，且CEA高水平患者的預后較差[10-12]。本研究顯示，腺癌組的CEA水平明顯高于鱗癌組和小細胞癌組，ROC曲線顯示，5種腫瘤標志物中，CEA在腺癌組的AUC最大，為0.892，說明CEA對腺癌的診斷價值最高。在本研究中，ROC曲線顯示CA125的AUC在小細胞癌組中最大，提示CA125對小細胞肺癌有更高的診斷價值。有研究報道52.7%的肺鱗癌患者血清中SCCA明顯升高[13]，另有研究表明，SCCA在肺鱗癌組的陽性率為39.8%[14]。本研究顯示，SCCA在鱗癌組的陽性率為50%，高于腺癌組和小細胞癌組，鱗癌組SCCA水平也同樣高于腺癌組和小細胞癌組。

綜上所述，血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125、SCCA的表達水平對肺癌的診斷和鑒別診斷具有重要價值，腫瘤標志物在肺癌不同病理分型中的表達各不相同，但是單獨檢測具有一定的局限性。無論是對肺癌或不同病理類型肺癌患者，以上五項腫瘤標志物的聯(lián)合檢測均具有極重要的輔助診斷價值(AUC>0.9)，在腫瘤標志物的臨床應用中，臨床醫(yī)生更應該注重指標的聯(lián)合應用以獲得最佳的診斷敏感性和特異性。