于 峰,陳福軍*
(1.佳木斯市中心醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154002;2.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院,黑龍江 佳木斯 154002)
SOX9是調(diào)控性別以及軟骨發(fā)育中必不可少的一種轉(zhuǎn)錄因子,多研究指出,無論是在性別方面,還是在軟骨發(fā)育方面,SOX9均發(fā)揮著至為關(guān)鍵的作用[1]。近幾年,隨著人們生活水平的提高,飲食方式以及生活習(xí)慣均發(fā)生了明顯的改變,與此同時,各種癌癥疾病的發(fā)病率也隨之越來越高,不僅治療難度大,會對人們健康造成嚴重影響,同時還會嚴重威脅患者的生命健康,具有較高死亡率。目前臨床發(fā)現(xiàn)的癌癥疾病類型就高達一百多種,但是其具體的發(fā)病機制以及發(fā)病原因還未完全闡明。癌細胞具有三大特點,即無限增殖、易轉(zhuǎn)移以及可轉(zhuǎn)化,同時也是癌癥發(fā)生的病源,會對正常細胞組織造成嚴重破壞。近幾年,有學(xué)者[2]指出,SOX9基因的表達和癌癥的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。本文正是基于此,將對SOX9基因調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生發(fā)展的作用機制進行綜述,以望為臨床治療SOX9介導(dǎo)的癌癥帶來一定理論參考依據(jù)。
房鵬等[3]報道,SOX9基因在較多實體癌中均上調(diào)表達,例如結(jié)直腸癌以及大腸癌等,可對癌細胞的生長起到一定的促進作用。近幾年,包括我國在內(nèi)的全球癌癥發(fā)病率均在不斷上升,如何治愈癌癥是全球面臨的難題。目前部分研究指出,在癌癥的發(fā)生發(fā)展中,SOX9基因和其存在密切關(guān)聯(lián)。秦宏敏等[4]指出,在大腦癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌以及肺癌等多種人類癌癥組織中,SOX9基因均過表達。在乳腺癌、結(jié)直腸癌以及前列腺癌等多種實體瘤中,SOX9基因過表達會受到一些信號通路的調(diào)控。例如劉慶珍等[5]在研究中發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin信號通路能夠調(diào)節(jié)乳腺癌以及前列腺癌的SOX9表達,在前列腺癌細胞中,若β-catenin信號通路抑制后,可下調(diào)SOX9,相反的是,如果GSK3β被抑制后,則可以上調(diào)SOX9的表達。陳海燕等[6]指出,和健康人群的正常結(jié)腸組織比較,腺瘤和癌組織中SOX9的表達水平要顯著高于正常結(jié)腸組織中的SOX9的表達水平,不僅如此,SOX9的表達水平和結(jié)直腸癌腫瘤階段成正比,其會因結(jié)直腸癌腫瘤階段的增加而發(fā)生不斷增高。而曾經(jīng)有學(xué)者通過對566例肺腺癌樣本進行qPCR分析后,結(jié)果顯SOX9 mPNA上的表達水平要明顯比癌細胞周圍的正常組織高。以上研究均在不同層面上對各實體癌中SOX9過表達的分子機制進行了詳細闡明,進一步證實了SOX9基因和癌癥發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)性。
既往有學(xué)者指出,部分小核糖核酸分子直接靶向SOX9,不僅如此,其還會在一定程度上對癌細胞的生長造成影響。脊索瘤多見于40歲至50歲左右的群體,生長緩慢,病程較長,在臨床屬于一種比較少見的腫瘤。馮爽等[7]報道,SOX9在脊索瘤中表達廣泛,通?;颊叩腟OX9表達水平越高,其預(yù)后則會更不理想,反之,若SOX9表達水平越低,其預(yù)后也會隨之更加理想。當(dāng)脊索瘤中SOX9的表達被siRNA抑制之后,結(jié)果顯示RNAi敲減SOX9能夠在一定程度上對脊索瘤細胞的生長起到抑制作用,可以誘導(dǎo)細胞凋亡。也有研究指出,在脊索瘤患者的治療中,在化療藥物治療的基礎(chǔ)上,結(jié)合SOX9抑制劑進行組合治療,可以對脊索細胞的抗癌作用產(chǎn)生積極的提高作用。陳吉等[8]在研究中發(fā)現(xiàn)人工合成的microRNA miR-101-3p擬合物導(dǎo)入肝癌細胞中后,其可以在一定程度上對SOX9基因的表達進行靶向負調(diào)控,致使肝癌細胞存活概率發(fā)生了一定程度的降低,不僅如此,研究還發(fā)現(xiàn)在肝癌細胞中轉(zhuǎn)染miR-101-3p后,不僅在一定程度上抑制了肝癌細胞的增殖,而且肝癌細胞還發(fā)生了大量凋亡。而乃門塔娜等[9]報道,miR-101的表達量越高,肝癌患者的5年生存率也越高,提示miR-101-3p可以對肝癌細胞中的SOX9基因進行靶向負調(diào)控,能夠在一定程度上抑制肝癌細胞增殖,促進其凋亡進而延長患者的生存率。
較多學(xué)者均指出,在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中,SOX9基因的表達水平和其存在密切關(guān)系,就如在癌癥晚期的患者,其SOX9表達水平相較于早中期癌癥患者要發(fā)生明顯增高,其存活率也會有所下降。因此部分學(xué)者對此認為在部分惡性腫瘤疾病中,SOX9可以產(chǎn)生一定的促癌因子作用,認為其可以為癌細胞提供干細胞特性,有利于對干細胞和轉(zhuǎn)移細胞的穩(wěn)定性起到維持作用[10]。針對這一觀點,部分分子機制研究為此提供了一些實驗證據(jù),例如:脊索瘤細胞和癌癥干細胞比較相似,但是當(dāng)SOX9基因敲除時,腫瘤干細胞標志物的表達則會發(fā)生一定程度的減少[11]。而董琬如等[12]在研究中指出,一旦SOX9的表達被抑制之后,則會在一定程度上影響癌細胞的干細胞特性,而這也提示我們靶向負調(diào)控SOX9基因或許可以發(fā)展成為治療癌癥疾病的新思路以及新方法。
總而言之,SOX9基因參與癌癥的發(fā)生發(fā)展為我們提供了一個新的視角來對SOX9基因功能進行重新理解,但是目前證據(jù)還難以對其相關(guān)分子機制進行全面闡明。SOX9基因作為轉(zhuǎn)錄因子,其是怎樣維持癌癥干細胞特性?癌癥組織中SOX9基因的表達又受哪些通路所調(diào)控?對于這些問題還需要大量研究進行深入探討分析來解決。進一步探索分析SOX9基因在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用機制不僅是對未來癌癥疾病的治療具有積極意義,而且還可以進一步促進未來個性化抗癌治療的發(fā)展。