劉莎 錢偉東

[摘要] 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一種不常見抗體介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。未經(jīng)治療的NMOSD患者中，大約有50%會致殘和致盲，1/3會在首次發(fā)病5年內(nèi)死亡，不同于多發(fā)性硬化，NMOSD是極不常見的一種臨床進展病程，殘疾常由疾病復發(fā)所致，因此，預防復發(fā)是至關(guān)重要的，目前一般采用長期免疫抑制治療來實現(xiàn)，早期診斷和治療對于降低長期殘疾的風險和病死率極為重要。該文通過發(fā)病機制、治療方法、免疫學等幾個方面對NMOSD進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 視神經(jīng)脊髓炎譜系病;致病機制;治療

[中圖分類號] R4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）10（c）-0195-04

[Abstract] Neuromyelitis optica spectrum disorder （NMOSD） is an unusual antibody-mediated central nervous system disease. About 50% of patients with untreated NMOSD will become disabled and blind， and 1/3 will die within 5 years of the first onset. Unlike multiple sclerosis， NMOSD is an extremely rare clinically advanced course， disability is often caused by disease recurrence. Therefore， prevention of recurrence is very important. At present， long-term immunosuppressive therapy is generally adopted. Early diagnosis and treatment are extremely important to reduce the risk of long-term disability and case fatality rate. This article reviews NMOSD through several aspects such as pathogenesis， treatment methods and immunology.

[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorder; Pathogenic mechanism; Treatment

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是由免疫介導的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病。研究發(fā)現(xiàn)臨床上有一組尚不能滿足視神經(jīng)脊髓炎診斷標準的局限形式脫髓鞘疾病，它們具有與NMO相似的發(fā)病機制及臨床特征，部分病例最終會演變成NMO。2007年wingerchuk把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）。2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標準，取消NMO的單獨定義并將其整合入NMOSD的大范疇中。NMOSD是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜，其確切病因及發(fā)病機制目前仍不明。大多數(shù)患者表現(xiàn)為復發(fā)性神經(jīng)炎和脊髓炎，還可表現(xiàn)為大腦綜合征、腦干綜合征、最后區(qū)綜合征等，具有反復發(fā)作及致殘率高的特點，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。該文對近年來NMOSD的研究現(xiàn)狀進行梳理報道。

1? NMOSD概述

1894年Devic和他的博士生Fernand Gault首次描述了視神經(jīng)脊髓炎（NMO），因此早期稱之為Devic病。當時仍不清楚視神經(jīng)脊髓炎到底是一種獨立的疾病還僅僅是“視神經(jīng)-脊髓”型多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種更嚴重形式。2004年，之前推測存在的抗原靶位—水通道蛋白4才被證實存在，至此，這兩種疾病通過檢測AQP4-Abs才被真正區(qū)別開。最新診斷指南將AQP4抗體陽性與抗體陰性兩種形式都統(tǒng)一歸為NMOSD中。最近另一種抗原靶位—髓鞘少突膠質(zhì)細胞已經(jīng)在NMOSD患者中被檢出[1]。

2? 流行病學和臨床特點

據(jù)報道NMOSD的發(fā)病率和患病率與地理位置和種族有關(guān)，亞洲人和非洲人的患病風險較高且有較高的病死率[2]。NMOSD與其他自身免疫性疾病一樣，女性比男性好發(fā)。女性的基礎激素水平可能是其中的原因之一[3]。家族聚集現(xiàn)象在NMOSD中很少見但也被報道過，這表明該疾病具有復雜的遺傳易感性。最近報道的全基因組測序研究證實了NMOSD患者的主要組織相容性區(qū)域的遺傳變異[4]，這為病因?qū)W研究做出了貢獻。NMOSD的病灶部位與臨床表現(xiàn)：脊髓（長節(jié)段橫貫性脊髓炎，longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、視神經(jīng)（視神經(jīng)炎，optic neuritis，ON）、背側(cè)髓質(zhì)（最后區(qū)綜合征，area postrema syndrome，APS）、腦干（急性腦干綜合征）和丘腦/下丘腦（急性間腦綜合征，例如癥狀性發(fā)作性睡?。?。其中涉及到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病灶中都有AQP4抗體的充分表達。疾病的發(fā)作癥狀往往很嚴重，一般在1周的時間就可以發(fā)展到頂峰。LETM是NMOSD患者最常見的典型臨床表現(xiàn)，但在MS患者中并不多見，LETM通常由于脊髓中央灰質(zhì)的炎癥所致，通常累及三個或更多個連續(xù)的椎體，常導致截癱或四肢癱，這取決于具體的脊髓受累水平，癥狀有感覺平面或累及膀胱功能，這些表現(xiàn)可以有效地將NMOSD與其他急性進展性疾病區(qū)別開來。其他的臨床表現(xiàn)包括了強烈瘙癢（脊髓丘腦中瘙癢特異性纖維的炎癥）和強直性痙攣（短暫反復發(fā)作，通常疼痛發(fā)作增加肌肉張力并伴有影響肢體運動的異常姿勢[5]。重要的是，高達14%的NMOSD患者也可能出現(xiàn)短的脊髓病變，可能與MS相似。大約有10%的NMOSD患者有MS中典型的3種病變，但MS有特異性的MRI表現(xiàn)（靠近側(cè)腦室旁和顳下葉的病變、S形、U型纖維病變，以及Dawsons手指型病變），這些都可以幫助將MS從NMOSD中區(qū)分出來[6]。APS導致的頑固性惡心嘔吐和（或）呃逆，是繼發(fā)于第四腦室菱形窩嘔吐反射中樞的炎癥反應?；颊咦畛蹩赡軙岩捎形改c炎或周期性嘔吐綜合征，在NMOSD中，有大約12%的患者以APS為首發(fā)癥狀。急性腦干綜合征可與APS癥狀重疊，還存在動眼神經(jīng)功能障礙的患者（例如復視和眼球震顫），或其他顱神經(jīng)麻痹，這取決于病變部位。

3? 相關(guān)抗體及致病機制

3.1? AQP4抗體

AQP4是在腦、脊髓、視神經(jīng)中最廣泛表達的水通道蛋白。在腦內(nèi)，AQP4位于與腦脊液接觸的區(qū)域，特異性的表達在血腦屏障中星形膠質(zhì)細胞的足突里。AQP4也存在于腎臟的集合管、胃、氣道、分泌腺的壁細胞和骨骼肌中。然而，這些器官由于存在局部補體抑制劑而被相應的保護免受抗體介導的損傷，而腦中并不存在相應的補體抑制劑[7]。AQP4抗體主要是IgG1同種型，實驗數(shù)據(jù)表明AQP4抗體誘導表達AQP4的星形膠質(zhì)細胞生成白介素-6（IL-6），這些白介素-6向內(nèi)皮細胞傳遞信號，從而使其降低血腦屏障的功能[8]。一旦結(jié)合AQP4受體的細胞外結(jié)構(gòu)域，除了谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白EAAT-2的內(nèi)化之外，AQP4抗體就會導致補體和細胞介導的對星形膠質(zhì)細胞的損害。星形膠質(zhì)細胞隨后變得無能為力，最后撤回了對少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元等周圍細胞的支持，隨后發(fā)生了粒細胞浸潤，這與少突膠質(zhì)細胞損害和脫髓鞘機制相匹配[9]。在可用的AQP4抗體測定方法中，基于細胞的測定（CBA）具有最高的靈敏度（76.7%）和特異性（99.8%）。檢測AQP4抗體的能力能夠很大程度上提高NMOSD的診斷率[10]。一些證據(jù)表明，AQP4抗體水平在臨床復發(fā)前升高，并隨著免疫抑制治療而降低，并且發(fā)病的嚴重程度可能與此相關(guān)。

3.2? MOG抗體

在2012年，有研究[11]發(fā)現(xiàn)一些AQP4抗體陰性的患者有MOG抗體陽性，MOG抗體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的少突膠質(zhì)細胞和髓鞘表面表達。在AQP4血清學陰性的患者中，MOG抗體約占40%。因此，考慮診斷為NMOSD的患者應該同時檢測AQP4抗體和MOG抗體。MOG抗體陽性的患者，常常會出現(xiàn)視神經(jīng)前段炎癥，而AQP4抗體陽性的患者則表現(xiàn)為視交叉和視束的炎癥。MOG抗體陽性患者視神經(jīng)通常不受累，但視力障礙并不少見。與AQP4抗體陽性患者相比，脊髓炎后運動功能的受損也較輕，但可能有明顯的括約肌和勃起功能障礙。癲癇發(fā)作也是大腦皮質(zhì)受累的一種表現(xiàn)，MOG抗體陽性者比AQP4抗體陽性者更常見[12]。大部分MOG抗體陽性患者的疾病進展常呈單向性，如果出現(xiàn)MOG抗體陽性，這意味著不一定需要長期免疫抑制治療。越來越清晰的是，MOG抗體陽性者與AQP4抗體陽性者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有重要的生物學差異，包括疾病發(fā)病機制、臨床表型、復發(fā)率和治療反應。因此，有人建議，2015年NMOSD診斷標準可能需要修訂，以解釋這些差異[13]。

4? 免疫致病機制

自NMOSD作為一個獨立的實體被引入以來，已有許多關(guān)于其與其他疾?。òㄏ到y(tǒng)性和器官特異性自身免疫疾?。┫嚓P(guān)的報道。大約有1/4 AQP4抗體陽性的患者有另一種共存的自身免疫性疾病。有研究[14]回顧了與NMOSD相關(guān)的其他免疫介導疾病，并試圖對它們進行分類，得出結(jié)論：系統(tǒng)性自身免疫性疾病中，干燥綜合征（SSS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是與NMOSD相關(guān)的最常見疾病。在NMOSD伴自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)中，脊髓炎似乎比視神經(jīng)炎或其他表現(xiàn)更為常見。NMOSD的嚴重程度取決于各種自身免疫性疾病（SSS、SLE、MG等）的存在，一般結(jié)論不能解釋這種嚴重性差異。事實上，臨床甚至亞臨床自身免疫的相關(guān)性是NMOSD診斷的一個支持性特征。NMOSD相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)病機制尚未得到充分認識，但一般來說，與NMOSD相關(guān)的大多數(shù)疾病都是抗體介導的疾病。不同群體人類白細胞抗原（HLA抗原）呈遞的復雜性和差異性，導致某些種族和人群的自身免疫增強。 有研究發(fā)現(xiàn)[14]，基于NMOSD唾液腺炎癥的證據(jù)，SSS和NMOSD共存可能是由于刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體分別與AQP5和AQP4作用的共同原因，或是由于它們之間的共同表位與抗體結(jié)合所致。重癥肌無力（MG）和NMOSD都是B細胞介導的通道病。一些常見的遺傳和環(huán)境風險因素，如HLA亞型和非HLA基因誘發(fā)自身免疫、維生素D缺乏以及人類皰疹病毒（EBV）感染的證據(jù)可能導致兩種疾病并存。此外，AQP4存在于神經(jīng)肌肉連接處，抗乙酰膽堿受體抗體（AchR抗體）破壞突觸后膜，導致AQP4通道暴露于免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體。到目前為止，還沒有研究評估某一特定藥物組在治療與NMOSD相關(guān)的自身免疫性疾病方面的優(yōu)勢。然而，關(guān)于報告的自身免疫性疾病的發(fā)病與B細胞的關(guān)聯(lián)，適當?shù)闹委熯x擇之一是利妥昔單抗[15]。

5? 治療

5.1? 急性期治療

NMOSD的急性期治療藥物包括大劑量糖皮質(zhì)激素（HDS），通常采用甲基強的松龍1 g/d靜脈滴注，維持3 d;后逐漸減量：500 mg/d，維持3 d;240 mg/d，維持3 d;120 mg/d，維持3 d。然后改為口服：潑尼松60 mg/d，維持7 d，順序遞減至中等劑量30～40 mg/d時，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每兩周遞減5 mg，至10～15 mg口服，長期維持。早期治療效果是理想的，如果在HDS治療的幾天內(nèi)未見癥狀改善，可采用血漿置換療法（PLEX，5個周期）。這種升級治療已被證明可提高緩解率[16]。有一些研究結(jié)果支持將PLEX作為復發(fā)患者的一線治療方案，特別是表現(xiàn)為脊髓炎的患者[17]。同時對急性期的患者建議使用血栓預防治療，尤其是無法下床活動的癱瘓者。

5.2? 長期維持治療

未經(jīng)治療的患者，大約有50%的NMOSD將會成為輪椅使用者和盲人，1/3將在首次發(fā)作后5年內(nèi)死亡。因此，該研究應給予所有AQP4抗體陽性的患者在第1次發(fā)作時長期使用免疫抑制劑治療，NMOSD最常用的一線免疫抑制劑是霉酚酸酯（MMF，2～3 g/d）和硫唑嘌呤（AZA，2.5～3 mg/d）?；仡櫺再Y料顯示MMF的治療效果，可能優(yōu)于AZA（可減少的復發(fā)率分別為87.4%和72.1%），但目前仍缺乏前瞻性資料[18]。AZA常用于年輕女性患者，因為MMF禁用于妊娠期。還應注意的是MMF具有精子毒性作用。潑尼松龍（5～10 mg）也應長期使用，因為聯(lián)合用藥要比單用MMF/AZA更有效，因為類固醇會幫助MMF/AZA充分發(fā)揮作用。目前，針對B細胞的單克隆抗體-利妥昔單抗（RTX）現(xiàn)在常用，因為它能快速且選擇性地消耗B細胞，需要6～12個月才能維持B細胞耗竭。研究表明[19]，RTX最大程度上可將復發(fā)率下降88.2%。同時可通過監(jiān)測B細胞計數(shù)（CD19+淋巴細胞）進行為期6個月的治療。也應定期檢測血清中免疫球蛋白水平，因為一些患者可能會出現(xiàn)癥狀性繼發(fā)性低丙種球蛋白血癥。還有一些治療藥物包括靜脈注射用免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司和環(huán)孢素等。值得注意的是有一些用于治療MS的藥物，對NMOSD患者無效，甚至會使病情惡化，應避免使用，如β-干擾素芬戈利莫德和納塔利珠單抗。復發(fā)性NMOSD患者需要長期免疫抑制。對于臨床穩(wěn)定的患者是否停止治療，如果是，何時停止治療是合理的，目前還沒有數(shù)據(jù)，需進一步研究。另外值得被提及的是，橫貫性脊髓炎后的強直性痙攣常常用低劑量卡馬西平能有效的治療[20]。

6? 小結(jié)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的概念最早在2007年由Wingerchuk提出，其病因及發(fā)病機制目前尚不完全清楚，醫(yī)學界對NMOSD的研究也在持續(xù)進展中，隨著對NMOSD發(fā)病機制等方面更深入研究，會為我們在診斷、治療、改善預后等方面提供新思路。

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（收稿日期：2020-07-22）