黃文斌 陳微楠 朱雪瓊

結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1（metastasis-associated in colon cancer-1,MACC1）是對人結(jié)腸癌組織、轉(zhuǎn)移灶和正常結(jié)腸黏膜進行差異顯示逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應檢測時發(fā)現(xiàn)并命名的，與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[1]。MACC1位于人類7號染色體（7p21.1），包含7個外顯子和6個內(nèi)含子，編碼的cDNA包含2 559個核苷酸，編碼一個由852個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。C-Met基因是MACC1的轉(zhuǎn)錄靶點之一，MACC1通過調(diào)節(jié)肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor,HGF）/C-Met信號通路促進結(jié)腸腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移。C-Met啟動子上的特異性Sp1結(jié)合位點對于MACC1誘導C-Met的激活和隨后HGF/C-Met通路的信號轉(zhuǎn)導是必不可少的[1]。有研究顯示結(jié)腸癌組織與結(jié)腸腺瘤或相應的正常組織相比，MACC1的表達顯著上調(diào)，提示MACC1的表達上調(diào)與良性組織向惡性組織的轉(zhuǎn)變有關(guān)；MACC1在原發(fā)和轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌組織中均高度表達，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者組織中MACC1的表達更高，可作為結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的預測指標[2]。近年來，大量文獻報道MACC1在20多種實體癌中對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移起到關(guān)鍵作用，包括結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝細胞癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、腎癌等[3]。在對MACC1與婦科惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，MACC1在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、生物學行為、治療及預后等多方面均起了一定的作用。因此，本文就MACC1在婦科惡性腫瘤中的研究進展作一綜述。

1 MACC1在卵巢癌中的研究

1.1 MACC1在卵巢癌中的表達及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 Li等[4]收集了92份卵巢組織標本，包括47例上皮性卵巢癌組織，25例卵巢良性腫瘤組織，20例正常卵巢組織，采用RT-PCR技術(shù)檢測組織中MACC1 mRNA的表達量，結(jié)果顯示MACC1 mRNA在所有標本中均有表達。卵巢癌組織中MACC1 mRNA表達水平顯著高于卵巢良性腫瘤組織和正常卵巢組織，而卵巢良性腫瘤組織和正常卵巢組織中其表達無明顯差異。同時免疫組織化學染色結(jié)果顯示MACC1蛋白在卵巢癌組織中的陽性表達率明顯高于卵巢良性腫瘤組織和正常卵巢組織。在卵巢癌組織中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者腫瘤組織中MACC1的陽性表達率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者；同時MACC1的表達與臨床分期和組織分化程度有關(guān)，即分期越晚、組織分化程度越低，MACC1表達的陽性率越高，但與組織學類型未見明顯相關(guān)。以上結(jié)果顯示MACC1可能在卵巢腫瘤的惡性進展中起重要作用，可能成為卵巢癌新的預后標志物和治療靶點。

Link等[5]比較了卵巢癌患者及健康人群血清MACC1 mRNA的差異，同時追蹤了手術(shù)及化療前后卵巢癌患者血清MACC1 mRNA表達的變化。結(jié)果顯示，與健康對照組相比，卵巢癌患者血清MACC1 mRNA水平顯著升高，且卵巢癌患者MACC1水平越高，則分期越晚、無進展生存期越短、總體生存率越低；與術(shù)前相比，術(shù)后1周患者血清MACC1 mRNA水平顯著升高，這種現(xiàn)象可能是由于手術(shù)過程中組織損傷引起的，然后在術(shù)后化療過程中逐漸下降，逐漸接近健康對照組的水平。以上結(jié)果顯示MACC1可能成為卵巢癌新的血液學篩查和預后標志物。

1.2 MACC1對卵巢癌生物學行為的影響及調(diào)節(jié)機制 鄧佑興等[6]應用基因沉默技術(shù)抑制順鉑耐藥的卵巢癌細胞SKOV-3/DDP中MACC1的表達，發(fā)現(xiàn)細胞增殖、體外黏附和侵襲能力在MACC1表達下降后明顯減弱，而細胞凋亡呈增加趨勢。提示MACC1會促進卵巢癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。該研究同時發(fā)現(xiàn)抑制癌細胞中MACC1表達后，HGF/C-Met通路和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信號通路中的CMet蛋白、磷酸化的ERK（p-ERK）蛋白表達較空質(zhì)粒組和空白對照組均明顯降低，提示MACC1對SKOV-3/DDP細胞生物學行為的影響與HGF/Met和ERK信號通路相關(guān)，這為靶向MACC1基因治療卵巢癌提供了理論依據(jù)。

1.3 MACC1對卵巢癌化療效果和預后的影響 Chen等[7]在對比順鉑耐藥的卵巢癌細胞（SKOV-3/DDP）與非耐藥的卵巢癌細胞（SKOV-3）中MACC1的表達水平時發(fā)現(xiàn)，SKOV-3/DDP中MACC1 mRNA與蛋白表達水平分別是SKOV-3的2.50倍與2.00倍，提示了MACC1與卵巢癌順鉑耐藥相關(guān)。在敲低SKOV-3/DDP中MACC1的表達后，用不同濃度（10、20、30、40、50、60 μmol/L）的順鉑處理細胞48 h，結(jié)果顯示敲低組細胞生存率較未敲低組明顯下降，且在順鉑濃度為20μmol/L時下降最明顯。這一結(jié)果也在另外的耐順鉑卵巢癌細胞系A(chǔ)2780/DDP和COC1/DDP中得到了驗證[8]。這表明MACC1可能參與了卵巢癌的順鉑耐藥，對MACC1的抑制可提高順鉑耐藥卵巢癌細胞對順鉑的敏感性。

Jeong等[9]分析了774例卵巢癌患者MACC1表達與預后的關(guān)系，將MACC1表達高于或低于中位數(shù)的患者分別歸入高表達組和低表達組，結(jié)果顯示MACC1 mRNA高表達患者的10年總體生存率和無進展生存率顯著低于低表達患者。miR-338-3p可以靶向調(diào)節(jié)多種惡性腫瘤組織中MACC1的表達[10]。Zhang等[11]用RTPCR方法檢測了65例卵巢癌組織中miR-338-3p和MACC1基因的表達，通過二元logistic回歸分析卵巢癌復發(fā)和死亡的危險因素；同時利用Kaplan-Meier法分析miR-338-3p和MACC1表達與卵巢癌生存期的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-338-3p低表達是卵巢癌患者復發(fā)、死亡的高危因素；并且，miR-338-3p低表達和MACC1高表達患者的5年總體生存率和無進展生存率明顯短于miR-338-3p高表達和MACC1低表達患者。以上研究結(jié)果表明，MACC1高表達可作為預測卵巢癌患者預后不佳的生物標志物。

2 MACC1在宮頸癌中的研究

2.1 MACC1在宮頸癌中的表達及其與宮頸癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系 Guo等[12]檢測了8對宮頸癌及鄰近正常宮頸上皮組織中MACC1的表達，發(fā)現(xiàn)MACC1在宮頸癌組織中表達顯著高于鄰近的正常宮頸上皮組織。免疫組化發(fā)現(xiàn)MACC1表達與患者的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而與患者年齡、組織分化無關(guān)。即臨床分期越晚、伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者組織中，MACC1蛋白表達越高。Zhou等[13]采用免疫組化檢測了宮頸癌組織與正常宮頸組織中MACC1蛋白的表達。結(jié)果顯示宮頸癌組織中MACC1蛋白表達顯著高于正常組。同樣發(fā)現(xiàn)臨床分期越晚、伴發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者組織中，MACC1蛋白表達越高。以上研究表明MACC1可能有助于宮頸癌的腫瘤發(fā)生和進展，可能是評價宮頸癌預后的一個有價值的指標。

2.2 MACC1對宮頸癌生物學行為的影響 Chai等[14]通過MACC1 siRNA轉(zhuǎn)染宮頸癌HeLa細胞，下調(diào)細胞中MACC1的表達。由于MACC1基因敲除，HeLa細胞的增殖、遷移和侵襲能力明顯受到抑制，而細胞凋亡明顯增加。同時流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)，siRNA轉(zhuǎn)染后，Hela細胞G0/G1期細胞比例增大，G2/M期細胞比例下降，表明了MACC1 siRNA可能通過干擾細胞有絲分裂和細胞周期進程來抑制細胞增殖。以上結(jié)果表明，MACC1可能是宮頸癌一個新的生物標志物和治療干預的靶點。隨著RNA干擾技術(shù)的發(fā)展，它可能成為未來宮頸癌有效的基因治療策略。

Wang等[15]通過生物信息學分析預測MACC1是miRNA-485的下游靶基因，RT-qPCR顯示miRNA-485在宮頸癌低表達，而MACC1高表達，且兩者表達呈負相關(guān)。轉(zhuǎn)染miRNA-485類似物到宮頸癌細胞系后，發(fā)現(xiàn)miRNA-485的恢復表達顯著降低了細胞系中MACC1的表達，且細胞的增殖和侵襲能力也顯著下降。在共轉(zhuǎn)染miRNA-485類似物與MACC1 DNA后，發(fā)現(xiàn)miRNA-485過表達對MACC1表達的抑制被逆轉(zhuǎn)，且MACC1表達的恢復逆轉(zhuǎn)了miRNA-485介導的對細胞增殖和侵襲能力的抑制。以上結(jié)果表明miRNA-485可能通過抑制MACC1的表達發(fā)揮其腫瘤抑制作用，為宮頸癌患者的靶向治療提供了新的思路。

2.3 MACC1對宮頸癌治療和預后的影響 李萱等[16]檢測了100例宮頸癌患者應用鹽酸伊立替康聯(lián)合順鉑方案化療前后（鹽酸伊立替康60 mg/m2+順鉑60 mg/m2）癌組織中MACC1和淋巴細胞瘤-2基因（B-cell lym－phoma-2,Bcl-2）蛋白的表達變化。結(jié)果顯示75例臨床治療有效組中Bcl-2、MACC1在化療后的表達較化療前顯著降低，而在無效組中，兩者的表達在化療前后無明顯變化。這提示宮頸癌組織中Bcl-2與MACC1蛋白表達與鹽酸伊立替康聯(lián)合順鉑化療的效果相關(guān)。袁超君等[17]將92例宮頸癌患者分為兩組，1組采用伊立替康聯(lián)合順鉑化療方案（伊立替康60 mg/m2；順鉑60 mg/m2），另1組采用紫杉醇化療方案（75 mg/m2）。比較兩組治療前后臨床療效以及血清中Bcl-2及MACC1蛋白變化。結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清Bcl-2及MACC1蛋白含量均較治療前顯著降低。與紫杉醇組相比，伊立替康聯(lián)合順鉑組患者血清Bcl-2及MACC1蛋白含量下降更為明顯。且伊立替康聯(lián)合順鉑組的1年生存率高于紫杉醇組。表明宮頸癌組織中Bcl-2及MACC1蛋白含量明顯下降與伊立替康聯(lián)合順鉑治療相關(guān)。這說明MACC1有可能成為評價宮頸癌方案化療的療效指標。

Guo等[12]根據(jù)MACC1表達水平將104例宮頸癌標本分為高MACC1組（51例）和低MACC1組（53例），Kaplan-Meier生存曲線顯示雖然MACC1表達與宮頸癌10年無進展生存時間無明顯關(guān)系，但是MACC1表達水平與宮頸癌患者的10年總生存時間呈負相關(guān)。多變量分析顯示宮頸癌組織中MACC1蛋白表達是患者總生存期的獨立的不良預后因素。Zhou等[13]分析了181例宮頸癌組織中MACC1蛋白表達與預后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MACC1表達不僅與患者的10年總生存時間負相關(guān)，還與10年無進展生存時間負相關(guān)。以上結(jié)果表明MACC1可能是評價宮頸癌患者預后的一個潛在的生物標志物。

3 MACC1在子宮內(nèi)膜癌中的研究

3.1 MACC1在子宮內(nèi)膜癌中的表達及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 Chen等[18]采用免疫組織化學染色檢測MACC1蛋白在158例子宮內(nèi)膜癌組織與31例正常子宮內(nèi)膜組織中的表達。結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌組織中MACC1表達顯著高于正常子宮內(nèi)膜組織，且臨床分期越晚、肌層浸潤越深、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的MACC1蛋白表達陽性率較高。提示MACC1與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

3.2 MACC1對子宮內(nèi)膜癌生物學行為的影響 體外細胞實驗中，周斌等[19]用MACC1 siRNA轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌細胞Ishikawa，使MACC1在細胞內(nèi)低表達，然后用CCK-8、流式細胞儀與Western blot檢測細胞增殖、凋亡及其相關(guān)蛋白與磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B,AKT）信號通路蛋白的變化。與陰性對照組相比，MACC1 siRNA轉(zhuǎn)染組細胞增殖能力和增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）與PI3K/AKT信號通路蛋白PI3K、磷酸化的AKT（p-AKT）表達均明顯降低，而細胞凋亡及凋亡相關(guān)蛋白Cleaved Caspase-3表達均明顯升高。這提示MACC1可能通過PI3K/AKT信號通路調(diào)控子宮內(nèi)膜癌細胞的增殖與凋亡。根據(jù)microRNA預測網(wǎng)站，Chen等[18]發(fā)現(xiàn)MACC1可能是miRNA-23b的靶基因。qRT-PCR分析顯示miRNA-23b轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜癌細胞后可顯著下調(diào)MACC1的表達，進而抑制子宮內(nèi)膜癌細胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移能力。同時，該研究在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，裸鼠接種低表達MACC1的子宮內(nèi)膜癌細胞后，相同時間內(nèi)，腫瘤組織體積明顯小于接種陰性對照組子宮內(nèi)膜癌細胞的小鼠。以上結(jié)果表明miRNA-23b可能通過抑制MACC1的表達發(fā)揮其腫瘤抑制作用，MACC1可能是子宮內(nèi)膜癌新的治療靶點。

4 MACC1與其他婦科惡性腫瘤

目前尚未見MACC1與外陰癌、惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤、陰道癌、輸卵管癌等關(guān)系研究方面的文獻報道。

5 小結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)表明MACC1與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及患者的不良預后相關(guān)[20]。同樣MACC1在婦科惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起促進作用。MACC1在卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌中表達均明顯高于相應正常組織，且與這些婦科腫瘤的惡性生物學行為相關(guān)。提示MACC1與婦科惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。同時，MACC1與卵巢癌及宮頸癌的順鉑耐藥及不良預后相關(guān)。因此，進一步研究MACC1表達對婦科惡性腫瘤生物學行為影響的相關(guān)機制將為婦科惡性腫瘤治療提供新的思路。