謝君，黃蓉，張鄭華

(湖北省荊門市第一人民醫(yī)院，湖北 荊門 448000)

0 引言

急性白血病患者在接受全身化療后的骨髓抑制期，粒細(xì)胞缺乏，免疫力低下，增加了粒細(xì)胞缺乏期間感染的機(jī)會(huì)，伴隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑，激素等廣泛應(yīng)用，使侵襲性真菌感染的機(jī)會(huì)大大增加。兩性霉素B脂質(zhì)體是目前治療真菌感染的最基本、有效的藥物，但在臨床應(yīng)用時(shí)可能也會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，如低血鉀，腎功能損害等。因此應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，臨床藥師有必要對(duì)其臨床應(yīng)用進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。本文通過(guò)對(duì)1例急性髓細(xì)胞白血病患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療后導(dǎo)致頑固性低鉀血癥的案例進(jìn)行分析，討論兩性霉素B脂質(zhì)體治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和低鉀血癥的防治。

1 病例摘要

患 者 女 性，56歲，身 高160cm，體 重65kg，體 重 指數(shù)(BMI)25.4kg/m2，體表面積1.66m2，因“間斷發(fā)熱、咳嗽半月余”于2020-07-23收入荊門市第一人民醫(yī)院血液科。結(jié)合骨髓相關(guān)結(jié)果，診斷為急性髓細(xì)胞白血病伴肺部感染。入院查體：體溫(T)36.9℃，脈搏(P)93次/分，呼吸(R)21次/分，血壓(BP)115/70mmHg，，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音，及散在哮鳴音，雙下肺呼吸音低，無(wú)其他陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查(2020-07-23)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)54.88×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)34.3 %，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)17.50 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)20.5 IU/L，肌酐(CREA)77.00umol/L， 血鉀(K)3.52 mmol/L，血鈉(Na)135.14 mmol/L；常規(guī)CRP 226.16 mg/L； 床邊心電圖：竇性心律。完善相關(guān)檢查，排除化療禁忌癥后，于2020.7.25開始予IA方案化療(去甲氧柔紅霉素(IDA)12mg/m2×3天，阿糖胞苷(Ara-c)100mg/m2×7天)，同時(shí)給予抗感染及預(yù)防真菌感染。住院過(guò)程中出現(xiàn)心功能不全、心律失常(陣發(fā)性心房顫動(dòng)房性早搏)、癥狀性癲癇、低血鉀等電解質(zhì)紊亂及低蛋白血癥，給予對(duì)癥治療后逐漸好轉(zhuǎn)，于2020-08-14予以出院。

2 主要治療經(jīng)過(guò)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院時(shí)肺部感染嚴(yán)重，伴有胸悶不適，病情危重，2020-07-24給予吸氧、抗感染、降白細(xì)胞、補(bǔ)液、利尿等等對(duì)癥處理，抗感染治療包括利奈唑胺注射液0.6g q12h iv.gtt，注射用亞胺培南西司他丁鈉1g q8h iv.gtt，硫酸阿米卡星注射液0.4g qdiv.gtt加強(qiáng)抗感染治療，口服伏立康唑片0.2g q12h預(yù)防真菌感染； 2020-07-31患者再次發(fā)熱，更換亞胺培南西司他丁鈉為替加環(huán)素50mg q12h iv.gtt加強(qiáng)抗感染治療；2020-08-01患者仍有發(fā)熱，最高體溫38.4℃，伴咳嗽咳痰，黃痰，加用兩性霉素B脂質(zhì)體(生產(chǎn)廠家：上海新亞藥業(yè)有限公司；批號(hào)：181102)10mg qdiv.gtt抗真菌治療，實(shí)驗(yàn)室檢查K 3.51mmol/L，Na 145mmol/L；2020-08-02實(shí)驗(yàn)室檢查電解質(zhì)：K 3.10mmol/L，Na 139mmol/L ；2020-08-04患者咳嗽咳痰較入院時(shí)改善，體溫恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)室檢查K 2.95mmol/L，Na 139mmol/L，患者血鉀水平持續(xù)降低，給予維持泵入0.9%氯化鈉注射液20mL+ 氯化鉀注射液20mL+門冬氨酸鉀鎂注射液10mL qd和口服氯化鉀注射液20mL tid補(bǔ)鉀對(duì)癥治療后；2020-08-06 K水平回升到3.95 mmol/L，但2020-08-08 K 2.86mmol/L再次降低，臨床藥師結(jié)合患者病情及用藥情況綜合分析后，考慮可能與兩性霉素B脂質(zhì)體相關(guān)副作用有關(guān)，建議醫(yī)生在補(bǔ)鉀對(duì)癥治療的同時(shí)停用兩性霉素B脂質(zhì)體，更換為卡泊芬凈，醫(yī)生采納建議，更換為注射用醋酸卡泊芬凈50mg qdiv.gtt繼續(xù)抗真菌治療。2020-08-12 復(fù)查電解質(zhì)K 4.37 mmol/L，恢復(fù)正常水平。2020-08-14患者病情平穩(wěn)，體溫正常，咳嗽，食欲不振等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)分析

3.1 針對(duì)低鉀血癥進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)

低鉀血癥是臨床最常見的電解質(zhì)紊亂，諸多因素可致血鉀降低，其中藥物是導(dǎo)致血鉀降低的主要原因之一，當(dāng)血鉀濃度低于3.5mmol/L 時(shí)為低鉀血癥[3]。臨床藥師結(jié)合患者病情，用藥情況，查閱說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)，分析所用藥品與不良反應(yīng)的相關(guān)性?？紤]患者在使用兩性霉素B脂質(zhì)體前血鉀在正常水平，使用兩性霉素B脂質(zhì)體后血鉀水平持續(xù)下降到低于正常水平，雖給予補(bǔ)鉀對(duì)癥治療后有所回升，但繼續(xù)使用兩性霉素B脂質(zhì)體后血鉀水平又再次下降到2.86mmol/L，經(jīng)停藥、積極補(bǔ)鉀對(duì)癥治療后患者血鉀水平逐漸恢復(fù)正常，兩者之間存在合理的時(shí)間相關(guān)性?；颊呷朐簳r(shí)血鉀3.52mmol/L，8月2日開始使用兩性霉素B脂質(zhì)體時(shí)血鉀3.51mmol/L，均處在正常范圍，可推斷由疾病原因引起的低鉀血癥的可能性較低?；颊叩牡外浹Y出現(xiàn)在加用了兩性霉素B脂質(zhì)體，在此期間未增加其他藥物，因此由其他藥物所致的低鉀的關(guān)聯(lián)性較小，遂臨床藥師建議停用兩性霉素B脂質(zhì)體，更換為卡泊芬凈，同時(shí)給予靜脈和口服補(bǔ)鉀對(duì)癥治療，之后患者血鉀水平逐漸恢復(fù)，出院時(shí)血鉀水平恢復(fù)正常，因此基本確定是兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥。

3.2 兩性霉素B脂質(zhì)體引起低鉀血癥的機(jī)制探討

低鉀血癥是兩性霉素B脂質(zhì)體治療期間最常見的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率為36.0%～53.8%，然而導(dǎo)致這種情況的機(jī)制目前尚不完全清楚，目前關(guān)于其機(jī)制的研究有以下幾種說(shuō)法：(一)Ryoji Kobayashi等[4]研究認(rèn)為，在使用兩性霉素B脂質(zhì)體期間造成了腎小管損傷，從而出現(xiàn)低鉀血癥。鉀在腎小球中自由過(guò)濾，在近曲小管中重新吸收，然而，鉀的分泌則在遠(yuǎn)端的小管或集合管中，而尿液最終排出的大部分鉀可能是由腎小管分泌而非腎小球?yàn)V過(guò)所致，所以腎小管損傷后會(huì)促進(jìn)鉀的排泄，從而引起低血鉀。(二)兩性霉素B脂質(zhì)體引起血鉀異常也可能是直接引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎血流量大幅度減少以及直接損傷遠(yuǎn)端微管細(xì)胞膜，導(dǎo)致低鉀、低鎂、碳酸氫鹽和氨基酸流失[5]。(三)Yamazumit等[6]研究表明兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低血鉀可能是由于腎小管酸中毒，而腎小管酸中毒會(huì)促進(jìn)血鉀的排泄，尿中排出大量鉀離子，從而引起低鉀血癥。該患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體期間尿常規(guī)正常，肌酐值偏低 (37μmol/L)，尿素氮值偏高(8.19mmol/L)，并無(wú)明顯腎小管酸中毒現(xiàn)象，與文獻(xiàn)報(bào)道不一致。此外，一些潛在的危險(xiǎn)因素，也會(huì)增加患者在使用兩性霉素B脂質(zhì)體期間導(dǎo)致低鉀血癥發(fā)生的概率，如原始診斷中缺乏實(shí)體瘤的診斷和正常的eGFR[8]，血清白蛋白水平(≥2.82g/dL)和給藥前低鉀史等[7]；Hiroyuki Yamazaki等研究表認(rèn)為年齡大，劑量大，體重大于90公斤，合并應(yīng)用利尿劑或具腎毒性的藥物也可能是導(dǎo)致低鉀血癥的危險(xiǎn)因素[5]，該患者56歲，住院期間合并使用了呋塞米利尿劑，增加了低鉀血癥的發(fā)生率。

3.3 防治及建議

Hiroyuki Yamazaki等[5]根據(jù)以往關(guān)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽毒性的研究結(jié)果，通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性的降低兩性霉素B脂質(zhì)體的劑量，大量輸血，鹽水負(fù)荷和補(bǔ)鉀等方式來(lái)防止兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥或腎功能不全等不良事件的發(fā)生，但是這些治療措施的療效還沒有得到徹底的肯定。Naoto Okada，PhD等[8]也研究證實(shí)，在兩性霉素B脂質(zhì)體開始給藥后2天內(nèi)開始給予預(yù)防性補(bǔ)鉀，補(bǔ)充40至50 mEq/d的鉀可降低兩性霉素B脂質(zhì)體引起的低鉀血癥的發(fā)生率。而當(dāng)患者在用藥期間出現(xiàn)了持續(xù)性低鉀血癥時(shí)，可采用0.9% 氯化鈉注射液20mL加10% 氯化鉀20mL加25% 硫酸鎂10mL 微泵以 15mL/h靜脈補(bǔ)鉀，補(bǔ)鉀期間心電監(jiān)護(hù)及血氧飽和度監(jiān)測(cè)，密切觀察患者有無(wú)胸悶、心悸，準(zhǔn)確記錄尿量，每小時(shí)尿量大于30mL 方可靜脈泵補(bǔ)鉀[3]。補(bǔ)鉀期間亦需警惕密切監(jiān)測(cè)患者的血鉀水平，防止出現(xiàn)高血鉀。停用兩性霉素B脂質(zhì)體后仍需警惕持續(xù)性低鉀血癥，在停用后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血鉀[9]。

該患者在病程中出現(xiàn)的心律失常可能也與兩性霉素B脂質(zhì)體給藥時(shí)靜滴過(guò)快，藥液濃度過(guò)高，用量過(guò)大以及低血鉀時(shí)可引起心律失常，心室顫動(dòng)等有關(guān)。因此，對(duì)于臨床中使用兩性霉素B脂質(zhì)體的患者，要密切觀察患者有無(wú)上述癥狀，隔日監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，常規(guī)口服及靜脈補(bǔ)鉀。

綜合所述，作為侵襲性真菌病經(jīng)驗(yàn)治療的首選藥物之一，兩性霉素B脂質(zhì)體相對(duì)普通的兩性霉素B，既增強(qiáng)了抗真菌作用也減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。但盡管如此，兩性霉素B脂質(zhì)體的應(yīng)用過(guò)程中仍有如下不良反應(yīng)：與輸注相關(guān)的反應(yīng)(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)和低血壓)、腎毒性(如血清肌酐水平升高)降低)、低鉀血癥、心臟毒性(如室性心動(dòng)過(guò)速和高血壓)、肝毒性(如增加肝酶和膽紅素)和神經(jīng)毒性(如精神錯(cuò)亂、震顫和癲癇)等[10]，因此在應(yīng)用過(guò)程中，需密切觀察患者的癥狀與體征及相關(guān)化驗(yàn)，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，積極采取對(duì)癥支持治療。