陳 碩，柳青青，許治華，劉旭森，賈 超，賈耀州

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院 a.重癥醫(yī)學(xué)科；b.神經(jīng)內(nèi)科，四川 綿陽(yáng) 621000)

體外循環(huán)(cardiopulmonarybypass，CPB)心臟手術(shù)中的各種操作會(huì)造成心肌的缺血再灌注損傷，增加心血管不良事件的發(fā)生率[1]，特別是各種類(lèi)型的心律失常是導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、影響預(yù)后、延長(zhǎng)住院時(shí)間的危險(xiǎn)因子[2]。體內(nèi)兒茶酚胺濃度增高、交感神經(jīng)激活是心律失常的主要病理生理機(jī)制[3]。研究顯示α2腎上腺素受體激動(dòng)劑可作為治療室性、室上性心律失常的藥物[4]，右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑[5]，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮、降低應(yīng)激反應(yīng)等作用[6]。黎婷婷等[7]發(fā)現(xiàn)CPB術(shù)中輸注右美托咪定能降低術(shù)后心律失常發(fā)生，降低院內(nèi)死亡率。這些研究多以回顧性研究并且集中在術(shù)中用藥[8]，本試驗(yàn)?zāi)康脑谟谘芯矿w外循環(huán)心臟手術(shù)后使用右美托咪定對(duì)心律失常的發(fā)生率、心肌缺血再灌注損傷及血流動(dòng)力學(xué)是否有積極作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2020年5月我院心胸外科收治的CPB下行心臟瓣膜置換或(和)成形術(shù)、先天性心臟病修補(bǔ)術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(GABG)后轉(zhuǎn)入ICU的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②所有受試者入組前均自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝、腎功能異?；驀?yán)重精神疾病；②術(shù)前心室率<50次/分或平均動(dòng)脈壓<60 mmHg者；③進(jìn)入臨床試驗(yàn)的受試者無(wú)論因何未能完成試驗(yàn)均視為脫落。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組61例和試驗(yàn)組60例，兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、術(shù)前射血分?jǐn)?shù)(EF)值、術(shù)前心功能分級(jí)(Killip分級(jí))及所接受的手術(shù)方式等基線(xiàn)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)情況比較

1.2 方法CPB心臟手術(shù)結(jié)束后入ICU，其中對(duì)照組予以機(jī)械通氣，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，去甲腎上腺素，腎上腺素等血管活性藥物泵入根據(jù)患者血壓調(diào)節(jié)，舒芬太尼1～3 μg/(kg·h)、丙泊酚1～4 mg/(kg·h)泵入鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及其它常規(guī)心臟術(shù)后管理；試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸右美托咪定注射液(江蘇新晨藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248)200 μg加入0.9%生理鹽水稀釋成50 ml，以0.5 μg/(kg·h)持續(xù)泵入，至術(shù)后48 h予以停用。

1.3 觀察指標(biāo)①術(shù)后24、48 h內(nèi)心律失常發(fā)生率。心律失常包括快速型心律失常及緩慢型心律失常，快速型包括為室上性心律失常(折返性室上性心動(dòng)過(guò)速、房性異位性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、交界性異位性心律)和室性心律失常(包括室性心動(dòng)過(guò)速、心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng))。緩慢型心律失常包括竇性心動(dòng)過(guò)緩、Ⅱ度、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。以床旁12導(dǎo)聯(lián)心電圖結(jié)果為診斷依據(jù)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第九版《內(nèi)科學(xué)》[9]。②術(shù)后24、48 h血漿肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血漿超敏肌鈣蛋白(cTnT)濃度，均采用Bayer公司ACS-180電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)；③術(shù)后1、12、24、48 h血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)和動(dòng)脈血乳酸水平(LAC)，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)使用邁瑞T8型監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，動(dòng)脈血乳酸使用丹麥雷度ABL90FLEX血?dú)夥治鰞x，均由同一組護(hù)理人員記錄數(shù)據(jù)。④ICU住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選擇SPSS 22.0對(duì)本研究所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心律失常發(fā)生情況比較試驗(yàn)組及對(duì)照組術(shù)前心律失常發(fā)生類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后24及48 h試驗(yàn)組室性心律失常、室上性心律失常發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；緩慢型心律失常發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)前及術(shù)后24、48小時(shí)心律失常發(fā)生率比較 [n(%)]

2.2 兩組 CK-MB、cTnT濃度及ICU住院時(shí)間比較試驗(yàn)組術(shù)后24h時(shí)點(diǎn)CKMB及12h cTnT濃度濃度小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余時(shí)點(diǎn)兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組ICU住院時(shí)間小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 術(shù)后第12、24 h CK-MB、cTnT濃度及ICU住院時(shí)間比較

2.3 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)術(shù)后1 h兩組受試者HR、MAP、CVP、LAC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12小時(shí)，試驗(yàn)組在HR、MAP、CVP均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；LAC水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后24小時(shí)，試驗(yàn)組HR、MAP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后48小時(shí)，試驗(yàn)組HR、CVP、LAC低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

3 討論

右美托咪定屬于咪唑類(lèi)衍生物，主要在肝臟代謝，受腎功能影響極小[10]，是高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其選擇性是可樂(lè)定的8倍。α2受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和交感神經(jīng)末梢的腎上腺素神經(jīng)元中，右美托咪定通過(guò)激動(dòng)突觸上的α2受體從而抑制去甲腎上腺素的釋放。右美托咪定與髓內(nèi)受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，與籃斑核的受體結(jié)合產(chǎn)生鎮(zhèn)靜劑抗焦慮作用?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證明右美托咪定作為麻醉輔助藥物能夠減少阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的劑量，降低術(shù)后譫妄、寒戰(zhàn)的發(fā)生率[11]。許治華等[12]通過(guò)建立大鼠心臟缺血再灌注損傷模型發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)降低心肌缺血/再灌注損傷。Yoshitomi等[13]將右美托咪定直接注射到豬心臟冠狀動(dòng)脈左前降支發(fā)現(xiàn)右美托咪定能明顯減少灌注誘發(fā)的室性心律失常，增強(qiáng)心室收縮性，并抑制再灌注后去甲腎上腺素濃度的增加。

體外循環(huán)心臟手術(shù)術(shù)中的物理?yè)p傷、主動(dòng)脈阻斷、復(fù)跳等各種操作極易造成心肌的缺血再灌注損傷；手術(shù)的應(yīng)激及術(shù)后各種血管活性藥物的應(yīng)用則顯著增加兒茶酚胺的釋放[14]。兒茶酚胺水平升高是是誘發(fā)心血管不良事件、特別是快速型心律失常的主要因素[15]。Chrysostomo在2008年[16]和2011年[17]的兩篇研究表明使用右美托咪定可減少室性室上性快速心律失常的發(fā)生，其機(jī)制如下：①抑制竇房結(jié)、房室結(jié)的功能，將交界性或房性心動(dòng)過(guò)速轉(zhuǎn)為竇性心律；②通過(guò)刺激體內(nèi)交感神經(jīng)末梢的突觸前膜α2腎上腺素能受體，減少兒茶酚胺的釋放降低交感興奮。本研究中亦發(fā)現(xiàn)加用右美托咪定的試驗(yàn)組術(shù)后24、48 h內(nèi)室性心律失常及室上性心律失常的發(fā)生率均小于對(duì)照組。

右美托咪定心肌保護(hù)作用機(jī)制主要有兩種[18]：①通過(guò)降低籃斑核去甲腎上腺素神經(jīng)元活性，延長(zhǎng)心臟舒張期冠狀動(dòng)脈灌注，改善心臟氧供需平衡。②在缺血再灌注損傷前使用右美托咪定，通過(guò)缺血預(yù)處理機(jī)制激活相關(guān)促存活信號(hào)通路，如PI3K/Akt 和 Ras-MEK1-2-ERK1/2 信號(hào)通路產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。Okada等[19]建立的動(dòng)物模型均是在缺血前予以右美托咪定，結(jié)果顯示有明確的心肌保護(hù)作用。但Mimuro 等[20]在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷后使用右美托咪定不但沒(méi)有影響血流動(dòng)力學(xué)和冠狀動(dòng)脈血流，反而增加了心肌梗死的面積。本次試驗(yàn)術(shù)后使用右美托咪定，結(jié)果顯示使用右美托咪定能降低術(shù)后24、48 hCK-MB和cTnT的濃度且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)心肌的缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，與部分臨床研究相符合。但此次試驗(yàn)的樣本量偏小，且只檢測(cè)了術(shù)后24、48 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的CK-MB和cTnT濃度，未能呈現(xiàn)術(shù)后完整時(shí)間線(xiàn)上的濃度變化情況，存在一定的偏倚。

張家強(qiáng)等[21]的研究表明手術(shù)結(jié)束前予以右美托咪定可減輕患者心血管反應(yīng)及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，術(shù)后持續(xù)泵入右美托咪定對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響未形成定論。本次試驗(yàn)結(jié)果提示術(shù)后應(yīng)用右美托咪定可降低患者HR、MBP及CVP，對(duì)動(dòng)脈血Lac未表現(xiàn)出明顯影響。一定程度內(nèi)降低HR及MBP可減少心肌氧耗，增加心肌能量?jī)?chǔ)備，有利于受損心肌恢復(fù)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。因此，術(shù)后應(yīng)用右美托咪定能促進(jìn)CPB術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

右美托咪定的主要不良反應(yīng)為低血壓及心動(dòng)過(guò)緩，因其具有負(fù)性變時(shí)促傳導(dǎo)的作用，與劑量及輸入速度相關(guān)[22]，高劑量快速注射時(shí)右美托咪定可同時(shí)激活突觸后膜的α1A及外周血管平滑肌α2B受體，收縮血管導(dǎo)致一過(guò)性高血壓，反射性引起心率減慢。低劑量時(shí)右美托咪定的主要作用是降低交感神經(jīng)活性，通過(guò)在神經(jīng)效應(yīng)器接頭處減少去甲腎上腺素釋放和抑制交感神經(jīng)的神經(jīng)傳遞，顯著降低循環(huán)中兒茶酚胺水平，并伴隨輕度血壓下降和心率減慢。本試驗(yàn)中兩組術(shù)后緩慢型心律失常的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與試驗(yàn)組使用的右美托咪定劑量較低[0.5 μg/(kg·h)]有關(guān)，說(shuō)明在較低計(jì)量時(shí)右美托咪定安全性較高，不會(huì)增加緩慢型心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；且右美托咪定在分布半衰期約2 h，體內(nèi)代謝快，迅速停藥可減輕不良反應(yīng)。

綜上所述，成人體外循環(huán)心臟手術(shù)后持續(xù)應(yīng)用右美托咪定能夠降低快速型心律失常發(fā)生，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，縮短ICU住院時(shí)間，未增加緩慢型心律失常風(fēng)險(xiǎn)，未能確切證明缺血損傷發(fā)生后應(yīng)用右美托咪定能保護(hù)心肌。本研究采用了隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，防止了選擇偏倚，雖然兩組患者在年齡、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)類(lèi)型等基線(xiàn)情況一致性良好，但整體入組樣本量偏小，沒(méi)有根據(jù)受試者心臟疾病的類(lèi)型分層處理，手術(shù)由不同的外科醫(yī)師完成，術(shù)中由麻醉醫(yī)師選擇不同的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案，容易受到其它麻醉藥物的影響，手術(shù)過(guò)程中存在較多不可控因素，存在較大的異質(zhì)性，一定程度上影響了本試驗(yàn)的可靠性。雖然本試驗(yàn)存在上述不足，仍為復(fù)雜心血管手術(shù)后心律失常及血流動(dòng)力學(xué)管理提供了一定思路。