王文宗，陶彥春，王 娜，馬興順

(1.陜西省榆林市第一醫(yī)院，陜西 榆林 718000；2.甘肅省靖遠(yuǎn)縣北灣鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院，甘肅 白銀 730600)

腔隙性腦梗死(lacunar infraction，LI)指因大腦深部微小動脈閉塞所致的微小梗死灶，患者以頭暈、頭痛、肢體麻木等為主要癥狀，嚴(yán)重時(shí)可危害患者感覺、運(yùn)動、語言系統(tǒng)，影響智力[1]。當(dāng)前臨床對于LI并無特效療法，治療原則以控制危險(xiǎn)因素(如高血糖、高血壓)、對癥支持治療(如降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦神經(jīng))及康復(fù)治療為主[2]。長春西汀是一種在各種腦血管疾病及其后遺癥治療中有諸多應(yīng)用腦血管擴(kuò)張劑，對腦血流及代謝有改善效應(yīng)，并保護(hù)腦神經(jīng)[3]。阿加曲班為一價(jià)直接凝血酶抑制劑，相比傳統(tǒng)抗凝劑肝素或水蛭素，在同等抗凝水平下有更強(qiáng)溶栓作用，已被批準(zhǔn)用于腦卒中溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、心肌梗死等治療[4]。目前關(guān)于阿加曲班聯(lián)合長春西汀在LI治療中報(bào)道并不多見，本研究分析二者用于老年LI療效及對患者微循環(huán)、神經(jīng)損傷指標(biāo)的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2019年12月榆林市第一醫(yī)院收治的LI患者120例，納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足《神經(jīng)病學(xué)》(第7版)[5]中LI診斷，經(jīng)CT或MRI證實(shí)，年齡≥60歲，起病到就診時(shí)間≤24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴腦外傷、腦膜炎、腦出血、顱內(nèi)血管畸形，大面積腦梗死，嚴(yán)重意識障礙，有出血傾向，合并重要臟器病變，嚴(yán)重癡呆或精神病史，入院前已行抗凝、溶栓處理，藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將120例患者分為治療組和對照組各60例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法兩組入院后均進(jìn)行控制血壓、血糖、血脂等危險(xiǎn)因素治療，并給予營養(yǎng)神經(jīng)、抗顱內(nèi)高壓等基礎(chǔ)治療。對照組輔以長春西汀注射液(河南潤弘制藥，國藥準(zhǔn)字：H20010467)30 mg+500 ml生理鹽水靜脈滴注，滴速控制在80滴/分鐘以內(nèi)，每天1次。治療組長春西汀應(yīng)用同對照組，發(fā)病2日內(nèi)予以60 mg阿加曲班注射液(三菱制藥株式會社，國藥準(zhǔn)字：J20170024)+250 ml生理鹽水靜脈泵入，速度5 ml/h，持續(xù)48 h，以后每天給予阿加曲班10 mg+100 ml生理鹽水靜脈滴注，早晚各1次。兩組均以14 d為1個治療周期，1個治療周期結(jié)束后評價(jià)臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)①療效：治療前、治療14天后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[6]評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損，此量表涵蓋意識、感覺、運(yùn)動、語言、視野等11項(xiàng)內(nèi)容，總分0～42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]，治療后NIHSS評分降低幅度>90%、46%～90%、18%～45%、<18%分別視為基本治愈、顯效、有效、無效。②血液流變學(xué)：治療前、后取空腹外周靜脈血5 ml用于血漿黏度(ηp)、全血高切黏度(ηbh)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)(EAI)檢測(MEN-C-100 A型全自動血流變分析儀)。③微循環(huán)：治療前、后采用XW800型彩色微循環(huán)檢測儀評估甲襞微循環(huán)(NFM)狀態(tài)；患者檢查前休息15 min，于22 ℃室溫下檢測，檢測槽與心臟持平，將患者左手無名指置于檢測槽，涂抹配套香柏油，采用田氏加權(quán)積分法[8]計(jì)算并評價(jià)NFM形態(tài)、流態(tài)及袢圍狀態(tài)積分，其值越小，表明微循環(huán)狀態(tài)越好。④神經(jīng)損傷指標(biāo)：治療前、后取外周靜脈血4 ml，留取血清用于特異性神經(jīng)元烯醇化酶(NSE)、特異性中樞神經(jīng)蛋白(S-100β)檢測(ELISA法)。⑤不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間、組內(nèi)比較分別采用獨(dú)立樣本、配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能缺損及療效比較治療 14 d后，兩組NIHSS評分均較治療前降低，且治療組低于對照組(P<0.05)；治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組NIHSS評分及療效比較

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較治療14 d后，兩組ηp、ηbh、EAI均較治療前出現(xiàn)明顯降低，且治療組各指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較(mPa/s)

2.3 兩組微循環(huán)比較治療后14 d，兩組NFM管袢形態(tài)、流態(tài)、袢周狀態(tài)積分均較治療前明顯減小，且治療組各指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組NFM狀態(tài)比較 (分)

2.4 兩組血清神經(jīng)損傷指標(biāo)比較治療后14 d，兩組血清NSE、S-100β水平均較治療前明顯下降，且治療組各指標(biāo)均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清NSE、S-100β水平比較 (ng/ml)

2.5 兩組不良反應(yīng)比較給藥期間，治療組發(fā)生頭痛頭暈2例，惡心嘔吐、胃腸道不適、皮疹、肝功能損傷(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%；對照組發(fā)生頭痛頭暈、胃腸道不適、皮疹、顏面潮紅各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.67%；兩組不良反應(yīng)均可自行緩解，發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.436，P=0.509)。

3 討論

LI約占腦梗死15%～40%，由于受阻動脈為終末動脈，病灶較小，患者預(yù)后一般良好，但梗死發(fā)生后難以形成側(cè)支循環(huán)，若無及時(shí)、有效治療，在原有病理基礎(chǔ)上，可形成新梗死灶，導(dǎo)致腦功能廣泛受損，因此需引起臨床重視[9]。高血壓、小動脈硬化是LI病理基礎(chǔ)，血液成分、流態(tài)及血管壁異常則與其發(fā)病直接相關(guān)，因此臨床治療時(shí)，在危險(xiǎn)因素治療、營養(yǎng)腦神經(jīng)基礎(chǔ)上，調(diào)節(jié)血液流變學(xué)及微循環(huán)是關(guān)鍵[10]。

長春西汀提取自夾竹桃科植物，屬于吲哚類生物堿，能作用于腦血管平滑肌，選擇性抑制Ca2+依賴性磷酸二酯酶活性，增強(qiáng)環(huán)磷鳥苷作用，利于平滑肌松弛、腦血管擴(kuò)張，繼而調(diào)節(jié)腦血流供應(yīng)及循環(huán)代謝[11]。有藥理研究顯示，長春西汀能提高紅細(xì)胞變形力、抑制血小板(PLT)聚集來調(diào)節(jié)血液流變性和微循環(huán)；減少腦血管痙攣、降低過氧化脂質(zhì)生成，提高腦抗缺氧能力；促進(jìn)單胺代謝轉(zhuǎn)化、腦組織攝取葡萄糖，改善大腦能量供應(yīng)；還對炎癥及免疫反應(yīng)有抑制作用，利于延緩動脈硬化；上述機(jī)制對減輕神經(jīng)損傷、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)有積極意義[12]。本研究對照組采用長春西汀治療14 d后，NIHSS評分較治療前明顯降低，臨床有效率達(dá)81.67%，說明長春西汀對老年LI患者有一定療效。阿加曲班為一種新型抗凝藥物，其與液相凝血酶結(jié)合非常迅速，可抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的纖維蛋白形成、蛋白酶C活化、血小板聚集等過程，激活天然抗凝劑—抗凝蛋白C，還能滅活血栓內(nèi)部凝血酶，從而發(fā)揮較好的抗凝、抗血栓作用；由于阿加曲班與凝血酶結(jié)合具有高選擇性，且過程完全可逆，不產(chǎn)生任何中和或者非中和抗體，加上半衰期短、體內(nèi)無蓄積，其安全性往往較好[13]。本研究治療組聯(lián)合阿加曲班治療14 d后，NIHSS評分較對照組低，總有效率達(dá)95.00%，高于對照組，說明聯(lián)合阿加曲班治療可進(jìn)一步提高臨床療效。張永剛等[14]報(bào)道顯示，阿加曲班聯(lián)合長春西汀治療急性腦梗死，較單獨(dú)長春西汀應(yīng)用可提高臨床療效，支持本研究結(jié)果。

ηp、ηbh、EAI是反映血流流變性的常見指標(biāo)，其水平升高與血液流速減慢、血栓形成有關(guān)。本研究治療組用藥14 d后，ηp、ηbh、EAI均明顯低于對照組，說明聯(lián)合阿加曲班應(yīng)用可有效改善患者血液流變性，這與阿加曲班抑制纖維蛋白形成、PLT聚集等作用有關(guān)。微循環(huán)障礙與腦梗死發(fā)病、發(fā)展密切相關(guān)，NFM為人體微循環(huán)窗口，其檢測操作簡單、無創(chuàng)，常用來評價(jià)患者微循環(huán)狀態(tài)[15]。本文結(jié)果顯示，治療14 d后，治療組管袢形態(tài)、流態(tài)、袢周狀態(tài)積分均較對照組低，表明治療組微循環(huán)得到了更好改善。在LI發(fā)生后，腦組織因缺血缺氧損傷，神經(jīng)元通透性改變，使得NSE、S-100β等存在于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)分子大量釋放進(jìn)入血液循環(huán)，檢測血清NSE、S-100β有助于反映神經(jīng)損傷程度[16]。本研究顯示，治療14 d后，治療組血清NSE、S-100β水平均顯著低于對照組，說明聯(lián)合阿加曲班應(yīng)用可進(jìn)一步減輕患者神經(jīng)損傷，可能與患者微循環(huán)改善、大腦代謝及能量供應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。監(jiān)測藥物不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組均未見嚴(yán)重影響治療不良反應(yīng)，且發(fā)生率無明顯差異，提示阿加曲班聯(lián)合長春西汀治療老年腔隙性腦梗死安全性較好。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合長春西汀治療老年LI療效確切，可改善血液流變學(xué)、微循環(huán)及神經(jīng)損傷，利于神經(jīng)功能修復(fù)，且安全性好，值得借鑒。