吳 熠，劉 穎，唐 昕

(四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院檢驗科，四川 廣安 638000)

胰腺癌是一種惡性程度較高的消化道腫瘤，85%～90%起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌，發(fā)病與吸煙、飲酒、環(huán)境因素及遺傳因素等密切相關(guān)，其發(fā)病率和病死率仍較高，為目前臨床預(yù)后最差的惡性腫瘤之一[1]。據(jù)報道[2]，早期胰腺癌患者手術(shù)切除后中位生存期為11～20個月，5年生存率7%～25%，目前臨床上胰腺癌的診斷主要依靠影像學(xué)以及影像學(xué)引導(dǎo)下的穿刺活檢。然而傳統(tǒng)影像學(xué)檢查并不能早期預(yù)測胰腺癌發(fā)生風(fēng)險，穿刺活檢耐受性及依從性并不高，近年來隨著研究的不斷深入，血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物逐步應(yīng)用惡性腫瘤早期預(yù)測和預(yù)后評估中，血清細(xì)胞質(zhì)胸腺激酶1(TK1)、癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原19-9(CA19-9)、糖鏈抗原72-4(CA72-4)是目前臨床中常見腫瘤標(biāo)志物，在胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤中時有報道[3～5]。但現(xiàn)階段有關(guān)胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平變化及其臨床意義的研究仍處于初步探索階段，本文展開臨床回顧性分析，旨在為胰腺癌的早期預(yù)測和預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2018年12月我院診治的胰腺癌患者75例(胰腺癌組)和40例良性胰腺疾病患者(良性組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①胰腺癌：經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為胰腺癌；術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查明確無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；病例資料完整。②良性胰腺疾病：明確診斷穿刺活檢明確為良性胰腺；未合并其他類型疾??；病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎及腦等重要臟器功能障礙；②近期有免疫抑制劑等用藥史；③存在全身免疫性疾??；④合并其他類型惡性腫瘤；⑤合并嚴(yán)重精神疾?。虎藓喜⑻悄虿』蛉硐到y(tǒng)性疾?。虎咛幱谌焉锲诨虿溉槠凇Ａ硪酝诒驹后w檢的健康志愿者35例為對照組。健康志愿者身心健康，既往無腫瘤史。胰腺癌組男42例、女33例，年齡23～65歲[(43.08±11.34)歲]，臨床分期：Ⅱ期19例、Ⅲ期38例、Ⅳ期18例；良性組男24例、女16例，年齡24～64歲[(42.99±10.99)歲]，疾病分類：胰腺囊腫36例、脂肪瘤3例、纖維瘤1例；對照組男19例、女16例，年齡24～65歲[(43.11±11.64)歲]。三組性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 方法①血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平檢測：采集受試者晨起空腹靜脈血，放置于含有抗凝劑的試管中，離心分離取上清液后，于-20 ℃低溫保存待測。采用電化學(xué)發(fā)光法(全自動電化學(xué)發(fā)光免疫測定系統(tǒng)，瑞士，Roche)檢測血清CEA、CA19-9、CA72-4水平，采用電化學(xué)發(fā)光結(jié)合斑點雜交技術(shù)檢測血清TK1水平，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，試劑盒由武漢市愛恩斯生物科技有限公司提供。TK1>2.0 pmol/L、CEA>5 μg/L、CA19-9>37 U/ml、CA72-4>6 U/ml提示檢測結(jié)果為陽性；依據(jù)血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4檢測(串聯(lián))結(jié)果分為聯(lián)合檢測陽性組(血清CEA、CA19-9、CA72-4水平檢測結(jié)果均為陽性)和聯(lián)合檢測陰性組(血清CEA、CA19-9、CA72-4水平檢測結(jié)果均為陰性)。②預(yù)后隨訪：截止隨訪時間為2020年9月，電話或門診復(fù)診的形式隨訪患者術(shù)后21個月存活情況，同時依據(jù)患者預(yù)后情況分為預(yù)后良好組(病情有效控制或緩解)、預(yù)后不良組(病情進(jìn)展惡化或死亡)。

1.3 觀察指標(biāo)①三組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較。②不同臨床特征胰腺癌患者TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較。③不同預(yù)后胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較。④TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平對胰腺癌患者預(yù)后的評估價值分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析。TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平對胰腺癌患者預(yù)后的評估價值分析采用ROC曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較與對照組比較，胰腺癌組、良性組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明顯增高，且胰腺癌組高于良性組(P<0.05)。見表1。

表1 三組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較

2.2 不同臨床特征胰腺癌患者TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較TK1、CEA、CA19-9、CA72-4聯(lián)合檢測陽性49例、聯(lián)合檢測陰性26例，聯(lián)合檢測陽性組臨床分期為Ⅳ期、分化程度為低分化的占比明顯高于聯(lián)合檢測陰性組(P<0.05)，見表2。

表2 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平與胰腺癌患者病理特征的關(guān)系 [n(%)]

2.3 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平對胰腺癌患者預(yù)后的評估價值分析ROC曲線分析結(jié)果顯示，TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平聯(lián)合檢測診斷胰腺癌患者預(yù)后的曲線下面積(AUC)、靈敏度均高于四項指標(biāo)單獨檢測，見表3和圖1。

圖1 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平診斷胰腺癌患者預(yù)后的ROC曲線

表3 TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平對胰腺癌患者預(yù)后的評估價值分析

2.4 不同預(yù)后胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較預(yù)后不良組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明顯高于預(yù)后良好組(P<0.05)，見表4。

表4 不同預(yù)后胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較

3 討論

胰腺癌患者由于早期臨床癥狀較隱匿，惡性程度高且病情進(jìn)展快，一般患者的預(yù)后較差，>80%確診患者處于晚期，多失去手術(shù)治療時機(jī)，研究報道胰腺癌患者如若及時有效治療，將顯著提高患者的生存率[6]，故早診斷、早治療是胰腺癌患者改善預(yù)后的關(guān)鍵。一直以來影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢測是胰腺癌診斷的主要手段，但影像學(xué)檢查無法早期預(yù)測病情，而病理檢查則需依靠影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行穿刺活檢，有一定的創(chuàng)傷性，并且一旦穿刺部位不準(zhǔn)確，將無法準(zhǔn)確地獲取癌組織，臨床應(yīng)用存在一定局限性[7]。近年來隨著新技術(shù)地不斷應(yīng)用，腫瘤分子標(biāo)志物的研究在細(xì)胞以及分子水平等方面的研究不斷突破，為腫瘤患者病情評估和預(yù)后的判斷提供了更多參考。目前臨床中常見的腫瘤標(biāo)志物均缺乏特異性，單一腫瘤標(biāo)志物水平檢測較難準(zhǔn)確地評估患者的預(yù)后情況[8]。為進(jìn)一步提高腫瘤標(biāo)志物對疾病的診斷價值，目前主要傾向于聯(lián)合多項腫瘤標(biāo)志物對腫瘤患者良惡性和預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，以期為腫瘤患者預(yù)后改善提供參考。

TK1、CEA、CA19-9為臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤的標(biāo)志物，研究證實血清CEA、CA19-9對胰腺癌有較高的診斷效能[9]，文獻(xiàn)報道血清CA19-9水平可有效預(yù)測胰腺癌患者短期內(nèi)預(yù)后情況，表達(dá)水平高低能夠在一定程度上反映患者的化療療效[10]。另有學(xué)者[11]研究指出血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4等聯(lián)合檢測對結(jié)直腸癌診斷的準(zhǔn)確性、敏感性較各自單獨檢測的明顯高，說明血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4聯(lián)合檢測在腫瘤良惡性鑒別診斷中有一定價值。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌組、良性組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明顯高于對照組，且胰腺癌組顯著高于良性組，初步提示胰腺癌患者血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4表達(dá)水平呈明顯高表達(dá)，與上述學(xué)者研究報告的基本相符。本研究結(jié)果還顯示，TK1、CEA、CA19-9、CA72-4聯(lián)合檢測陽性組臨床分期為Ⅳ期、分化程度為低分化占比明顯高于聯(lián)合檢測陰性組，提示TK1、CEA、CA19-9、CA72-4檢測結(jié)果均為陽性時胰腺癌患者惡性程度越高，國外有研究[12]證實胰腺癌的惡性程度是影響患者預(yù)后的重要因素，間接說明血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4表達(dá)水平可能對胰腺癌患者預(yù)后有一定評估價值。

CA19-9、CA72-4和CEA被視為消化系統(tǒng)腫瘤的常用血清標(biāo)志物，在健康人群中表達(dá)水平極低，在惡性腫瘤患者中呈明顯增高趨勢，有研究[13]證實隨著胰腺癌的病程進(jìn)展，血清CA19-9水平隨之顯著增高，血清CA19-9水平對胰腺癌患者預(yù)后的評估有重要的臨床意義，術(shù)后檢測血清CA19-9水平可在一定程度上判斷切除是否充分、腫瘤是否有復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險；而CA72-4表達(dá)水平與腫瘤細(xì)胞的分期、大小和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[14]；TK1為催化胸腺嘧啶核苷轉(zhuǎn)化為單磷酸胸腺嘧啶的關(guān)鍵酶，與腫瘤細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，細(xì)胞周期中TK1含量水平的升高時段多位于G1期，在S期的含量達(dá)到最高峰，影響細(xì)胞的增殖，研究表明細(xì)胞一旦癌變TK1表達(dá)水平將顯著升高[15]。而本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平明顯高于預(yù)后良好組，說明胰腺癌預(yù)后不良患者的血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平呈高表達(dá)，ROC曲線分析結(jié)果顯示TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平聯(lián)合檢測診斷胰腺癌患者預(yù)后的曲線下面積、靈敏度均較四項指標(biāo)單獨檢測的高，提示血清TK1、CEA、CA19-9、CA72-4水平聯(lián)合檢測對胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值較高，有望為胰腺癌患者早期治療和預(yù)后的改善提供重要參考。