黃家偉 李麗霞 張英

【關(guān)鍵詞】 circRNA miRNA 非小細胞肺癌 轉(zhuǎn)移

[Key words] circRNA miRNA Non-small cell lung cancer Metastasis

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.044

肺癌主要有四種組織學(xué)類型：腺癌、鱗癌、大細胞癌和小細胞癌，最常見的為腺癌和鱗癌，其中前三種組織類型屬于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。流行病學(xué)顯示肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的18%[2]。肺癌初診時的分期是患者預(yù)后的主要決定因素，5年生存率從Ⅰ期的50%～70%到Ⅳ期的1%～5%[3]。然而，僅約20%的患者確診時為Ⅰ期，而其余患者確診時多為ⅢB期或Ⅳ期[3]。當(dāng)肺癌出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）時，現(xiàn)有的治療手段有限且預(yù)后不佳，因此仍有必要不斷探索肺癌轉(zhuǎn)移的調(diào)控機制，提供新的治療策略。

既往都認(rèn)為生物遺傳信息按經(jīng)典中心法則進行傳遞，因此作為生物功能執(zhí)行者的蛋白質(zhì)及其編碼基因一直都是研究的焦點，盡管編碼基因只占人類基因組的2%[4]。而占據(jù)著基因組大部分的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）雖然很早就被發(fā)現(xiàn)[5]，但一直被認(rèn)為是一種無生物學(xué)意義的轉(zhuǎn)錄剪接錯誤產(chǎn)物。直到近十年，隨著高通量測序的發(fā)展，越來越多的ncRNA才被鑒別出來并具有生物學(xué)功能[5]。近年來ncRNA及腫瘤轉(zhuǎn)移機制都是研究熱點，本綜述將介紹ncRNA中的circRNA、miRNA對NSCLC轉(zhuǎn)移級聯(lián)過程的調(diào)控作用。

1 circRNA

circRNA是由3’和5’末端共價連接的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，比線性RNA對核糖核酸酶（ribonuclease，RNase）有著更高的抵抗力，這導(dǎo)致了circRNA具有更長半衰期及更高的穩(wěn)定性[6-7]。circRNA具有三種剪接模式：套索驅(qū)動的環(huán)化、內(nèi)含子配對驅(qū)動的環(huán)化和RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBP）介導(dǎo)的剪接[8]。此外，根據(jù)circRNA的組成和來源可以分為3種主要類型：外顯子circRNA（Exonic circRNA）、外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀circRNAs（EIciRNA）、內(nèi)含子circRNA（ciRNA）[9]。circRNA對腫瘤及非腫瘤疾病都有著重要的調(diào)控作用[10-11]，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的調(diào)控機制主要包括：與線性同源基因競爭前體miRNA（pre-mRNA），參與親本基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能，翻譯，衍生偽基因，海綿miRNA[8]。因此具有廣泛調(diào)控作用及良好穩(wěn)定性的circRNA有希望成為一個新的診斷治療靶點[12]。

2 miRNA

Lee等[13]在秀麗隱桿線蟲中首次發(fā)現(xiàn)了miRNA。miRNA是長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，與Argonaute蛋白結(jié)合后可以促進RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）的組裝。miRNA與mRNA的3’非翻譯區(qū)（3’UTR）結(jié)合，可以通過RISC降解mRNA或阻止其翻譯[5]。據(jù)估計，miRNA可以靶向超過60%的人類蛋白編碼基因，其中已有2 000多個miRNA被證明能夠調(diào)節(jié)人類基因組中約三分之一基因的表達[14]。miRNA也參與調(diào)控多種疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。對NSCLC侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控也有相關(guān)的研究報道，如miR-758-3p可以通過調(diào)控NUSAP1抑制NSCLC增殖和侵襲遷移[16]。

3 circRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移中的作用

根據(jù)Karreth等[17]提出的競爭內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）假說，circRNA可以通過microRNA響應(yīng)元件（microRNA responseelements，MREs）對miRNA進行調(diào)控，進而影響下游的靶基因及信號通路。原發(fā)腫瘤的擴散以及在遠端組織中定植涉及了侵襲轉(zhuǎn)移級聯(lián)的多個步驟，包括原發(fā)腫瘤細胞向周圍組織的局部侵襲，進入循環(huán)系統(tǒng)并在血液運輸過程中存活，停滯并外滲通過血管壁進入遠處組織實質(zhì)，實質(zhì)內(nèi)形成微轉(zhuǎn)移病灶并開始增殖[18]。在NSCLC中已有相關(guān)的研究報道表明circRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與這一復(fù)雜的多步驟級聯(lián)過程，包括介導(dǎo)細胞間及細胞外基質(zhì)蛋白黏附、腫瘤血管內(nèi)滲、血管生成以及免疫逃避。

3.1 細胞間黏附 生物體中多種形式的細胞黏附由細胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）介導(dǎo)的，這些黏附分子分為四大類：鈣粘蛋白、整合素、選擇素和免疫球蛋白超家族。正常上皮細胞間的緊密結(jié)合是上皮細胞發(fā)揮屏障功能的重要基礎(chǔ)，這種細胞間黏附主要由鈣粘蛋白介導(dǎo)[19]。鈣粘蛋白通過其胞外結(jié)構(gòu)域與細胞內(nèi)的連環(huán)蛋白和肌動蛋白結(jié)合，其配體是與自身相同鈣粘蛋白分子。在侵襲過程中，細胞內(nèi)E-鈣粘蛋白（E-cadherin）表達下降并伴隨N-鈣粘蛋白（N-cadherin）的表達上調(diào)。前者可以促進腫瘤細胞與細胞間的黏附，而后者在間充質(zhì)細胞上表達并誘導(dǎo)腫瘤細胞與基質(zhì)結(jié)合從而促進侵襲發(fā)生[20]。在非小細胞肺癌的研究中，Wei等[21]發(fā)現(xiàn)circPTPRA在NSCLC腫瘤組織中表達顯著下降，并且低表達水平與遠處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)。機制上發(fā)現(xiàn)circPTPRA可以通過調(diào)控miR-96-5p/RASSF8信號軸上調(diào)腫瘤細胞中E-cadherin的表達量，進而抑制NSCLC細胞侵襲的發(fā)生。相反的，circZFR通過調(diào)節(jié)miR-195-5p/KPNA4信號軸導(dǎo)致NSCLC細胞中N-cadherin表達上調(diào)，最終促進腫瘤侵襲發(fā)生[22]。

3.2 細胞外基質(zhì)蛋白黏附 細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）約由300個基質(zhì)大分子組成，可分為膠原蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白[23]。ECM具有兩種主要形式，間質(zhì)基質(zhì)和基底膜。間質(zhì)基質(zhì)可以將基質(zhì)中的細胞相互連接并連接至基底膜，其蛋白質(zhì)組成主要包括膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等，纖連蛋白和彈性蛋白。而基底膜是一種更穩(wěn)定的片狀致密結(jié)構(gòu)，其排列在如上皮和內(nèi)皮細胞的基底表面，主要由Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白組成。這些ECM成分可被一系列的重構(gòu)酶修飾，如氧化酶和蛋白酶，EMC的重構(gòu)與腫瘤侵襲遷移密切相關(guān)[24]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是降解基底膜和間質(zhì)基質(zhì)的主要蛋白酶[25]。MMP家族有28個成員，至少23個在人體組織中表達[26]。MMP通常根據(jù)作用底物以及片斷同源性可分為6類：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶和其他基質(zhì)金屬蛋白酶[27]。hsa_circ_0072088被發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌的腫瘤組織中異常上調(diào)，并可通過調(diào)控miR-377-5p/NOVA2信號軸上調(diào)NSCLC細胞中MMP2和MMP9的表達，進而促進腫瘤侵襲遷移[26]。hsa_circ_0000064也被發(fā)現(xiàn)在肺癌組織和細胞系中上調(diào)，并與腫瘤分期及淋巴轉(zhuǎn)移正相關(guān)。在NSCLC細胞中敲低hsa_circ_0000064后細胞的遷移和侵襲活性減弱，這可能與敲低hsa_circ_0000064后MMP-2和MMP-9表達下降相關(guān)[27]。

金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）廣泛分布于人體內(nèi)[28]。它是金屬蛋白酶家族（MPs）的內(nèi)源性抑制劑，同時也是MMPs和α-雙整合素和金屬蛋白酶（ADAMs）的功能調(diào)節(jié)劑，發(fā)揮調(diào)控作用時形成1︰1緊密的抑制復(fù)合物。它們之間的平衡是維持ECM正常結(jié)構(gòu)、防止腫瘤細胞發(fā)生侵襲遷移的關(guān)鍵因素[29]。Shen等[30]發(fā)現(xiàn)青藤堿可以下調(diào)NSCLC細胞中的miR-21，進而上調(diào)RECK，TIMP-1/2和E-cadherin的表達，最終導(dǎo)致細胞侵襲遷移能力的下降。另外，miR-550a-3p和miR-130b也被發(fā)現(xiàn)可以通過下調(diào)TIMP2促進NSCLC細胞的侵襲遷移[31-32]。

纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）是細胞外基質(zhì)中的一種糖蛋白，目前其對腫瘤起促進還是抑制作用仍有較多爭議[33]。纖維連接蛋白的一個特點是它能夠特異性地結(jié)合大量分子，包括細胞外基質(zhì)的其他成分、信號分子和細胞黏附分子。纖維連接蛋白與細胞之間存在相互作用并導(dǎo)致它們之間雙向串?dāng)_，一方面纖維連接蛋白可以調(diào)節(jié)細胞的功能，另一方面也導(dǎo)致細胞外基質(zhì)依賴于細胞的變化[34]。在現(xiàn)有的NSCLC研究中發(fā)現(xiàn)，circCAMK2A在肺腺癌組織中過表達，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、較晚臨床分期和預(yù)后不良密切相關(guān)。進一步機制研究發(fā)現(xiàn)circCAMK2A可以通過海綿調(diào)控miR-615-5p/fibronectin 1信號軸，從而促進MMP2和MMP9的表達，促進肺腺癌的轉(zhuǎn)移[35]。因此，纖維連接蛋白在NSCLC中可能發(fā)揮促癌作用。

整合素（Integrins）是ECM中的主要細胞黏附受體，由18個α亞基和8個β亞基組合產(chǎn)生24個跨膜異二聚體，介導(dǎo)跨細胞膜的雙向信號傳導(dǎo)[36]。此外，整合素還介導(dǎo)ECM與細胞肌動蛋白骨架相連，同時作為一個物理錨點和信號中樞，使得整合素幾乎涉及腫瘤侵襲遷移的每個步驟，包括癌癥的啟動和增殖，局部侵襲和血管內(nèi)滲，循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的存活，啟動轉(zhuǎn)移性利基，繼發(fā)部分外滲和新組織轉(zhuǎn)移定植[37]。在NSCLC研究中發(fā)現(xiàn)，has_circ_0017956可以通過海綿miR-515-5p和提高ITGB8（Integrin Subunit Beta 8）的表達水平，促進NSCLC細胞侵襲遷移的發(fā)生[38]。Xu等[39]發(fā)現(xiàn)，circPRKCA和ITGB1在NSCLC組織和細胞中表達升高，機制上circPRKCA通過海綿miR-384上調(diào)ITGB1的表達，促進NSCLC細胞增殖和侵襲遷移。整合素與細胞肌動蛋白骨架之間的調(diào)節(jié)還受到Rho家族介導(dǎo)，在NSCLC中已有研究發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0074027通過調(diào)控miR-2467-3p/RHOA信號軸促進NSCLC細胞增殖和侵襲遷移[40]。

3.3 血管內(nèi)滲 血管內(nèi)滲是指腫瘤細胞擴散到血管系統(tǒng)的管腔內(nèi)。這種擴散將導(dǎo)致腫瘤細胞離開原發(fā)病灶并向遠處轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮是阻止腫瘤細胞內(nèi)滲的重要屏障[41]，而腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）則可以協(xié)助腫瘤細胞突破該屏障并進入血管內(nèi)。TAMs是主要的基質(zhì)細胞，有兩個亞群參與腫瘤細胞的血管內(nèi)滲：最初單核細胞由CCR2信號招募，腫瘤細胞通過轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）誘導(dǎo)單核細胞CXCR4表達上調(diào)，而血管周圍成纖維細胞表達的CXCL12則將這些表達CXCR4并攜帶腫瘤細胞的游走TAMs吸引到血管附近。一旦到達血管，游走性TAMs就分化為血管周圍巨噬細胞，促進血管滲漏和腫瘤細胞的血管內(nèi)滲[42]。Wei等[43]發(fā)現(xiàn)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC組織中CXCR4的表達水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC組織，并且CXCR4在腫瘤組織中的高表達與其在TAMS中的表達平行。Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)circFGFR1在NSCLC組織中顯著上調(diào)，機制研究發(fā)現(xiàn)circFGFR1通過海綿miR-381-3p后上調(diào)CXCR4的表達，促進細胞侵襲遷移和免疫逃避。另一項研究中，circPTK2在NSCLC組織中顯著下調(diào)，尤其是轉(zhuǎn)移性組織中的circPTK2明顯低于非轉(zhuǎn)移性組織。進一步研究發(fā)現(xiàn)，circPTK2可以通過海綿miR-429/miR-200b-3p上調(diào)TIF1γ，而TIF1γ可以抑制由TGF-β信號通路誘導(dǎo)的腫瘤侵襲遷移[45]。

3.4 血管生成 無論是原發(fā)腫瘤還是轉(zhuǎn)移瘤的生長都需要大量的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)，一旦腫瘤超過1～2 mm3，則需要形成新的血管網(wǎng)絡(luò)來提供[46]。腫瘤血管生成依賴于一個高度復(fù)雜的程序，包括生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、內(nèi)皮細胞增殖、細胞外基質(zhì)重塑和基質(zhì)細胞相互作用。許多促血管生成的驅(qū)動因子已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其中最重要的是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[47]。在VEGF家族中，VEGFA可能在調(diào)節(jié)血管生成和疾病中發(fā)揮主導(dǎo)作用[48]。hsa_circ_0021205在NSCLC組織和細胞中表達上調(diào)，其水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。在NSCLC細胞的機制研究中發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0021205可以通過海綿miRNA-16-5p上調(diào)VEGFA表達水平，進而導(dǎo)致NSCLC細胞侵襲遷移的發(fā)生[49]。

3.5 免疫逃避 在侵襲遷移的過程中，腫瘤細胞需要逃避免疫識別并存活下來。程序性死亡配體/受體-1（PD-L1/PD-1）信號通路是腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制T淋巴細胞的活化并增強腫瘤細胞的免疫耐受性[50]。Xu等[51]發(fā)現(xiàn)circMET/miR-145-5p/CXCL3信號軸參與NSCLC的免疫逃避。在NSCLC組織中CD8+T細胞的數(shù)量顯著降低，進一步分析提示circMET或CXCL3表達和CD8+T細胞之間呈負(fù)相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)circCPA4可以通過let-7 miRNA/PD-L1軸調(diào)節(jié)NSCLC細胞的增殖、遷移、干細胞性和耐藥性，并能依靠分泌PD-L1滅活CD8+T細胞[52]。

NF-κB被認(rèn)為參與介導(dǎo)細胞應(yīng)激反應(yīng)、免疫反應(yīng)過程以及細胞因子產(chǎn)生，對免疫細胞具有促炎作用，對腫瘤細胞有抑癌或者促癌的作用[53]。在NSCLC的研究中，Zhou等[54]發(fā)現(xiàn)circcMras、ABHD5、ATG在肺腺癌的組織和細胞中表達下調(diào)，機制上circcMras/ABHD5/ATGL軸可以通過激活NF-κB信號通路抑制細胞增殖和侵襲遷移，而在此研究中NF-κB發(fā)揮了抑癌作用。

4 展望

當(dāng)NSCLC出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移時，疾病已進入晚期（Ⅳ期），現(xiàn)有的治療手段療效有限。因此，不斷闡明NSCLC轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展機制以及發(fā)掘新的預(yù)測手段及治療靶點仍然是重要的。早期可手術(shù)的肺癌患者的生存率明顯高于晚期患者，而circRNA可以在血漿、外泌體中穩(wěn)定存在[55]，這將有望提供一種新的損傷小、快捷準(zhǔn)確的早期診斷策略。此外circRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與了非小細胞肺癌侵襲遷移的各個級聯(lián)過程并發(fā)揮關(guān)鍵作用，這可能是一個潛在的治療靶點。但是該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與腫瘤的其他調(diào)控機制之間的相互聯(lián)系尚未完全明確，而腫瘤的異質(zhì)性也大大增加了此復(fù)雜性，因此這值得不斷地深入研究、闡明致病機制，探索新的治療方法以改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2021-05-24） （本文編輯：程旭然）