張佳瑩，凌莉

特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，好發(fā)于18～40歲的女性，其特征是血小板計(jì)數(shù)短暫或持續(xù)性下降。ITP在妊娠期的發(fā)生率為千分之一至萬分之一，占妊娠期血小板減少的3%，這是在妊娠早期血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L的最常見原因[1]。ITP根據(jù)妊娠期血小板計(jì)數(shù)分為輕度（≥50×109/L）、中度（30×109/L～50×109/L）和重度（＜30×109/L）。妊娠期ITP的治療原則與單純ITP患者相似，一線治療方式包括口服皮質(zhì)類固醇和靜脈注射免疫球蛋白，但有效率不足40%[1]。2016年版成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥診治的中國專家共識解讀，對于治療后血小板計(jì)數(shù)仍＜30×109/L，或者血小板增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血癥狀的定義為治療無效[2]。對于一線治療難治性的重度ITP妊娠婦女，臨床上的管理和治療面臨困難。因此，早期發(fā)現(xiàn)和合理治療十分關(guān)鍵。

1 妊娠期ITP的發(fā)生機(jī)制

妊娠期ITP的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。妊娠期婦女血容量增加可引起血液稀釋，而且胎盤中血小板利用也會增多，因此即使在正常妊娠婦女中血小板計(jì)數(shù)存在一定程度的下降，但這并不會導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少。顯然，原發(fā)性ITP的發(fā)生更為復(fù)雜，目前研究多認(rèn)為原發(fā)性ITP與體液、細(xì)胞免疫異常有關(guān)，有多種機(jī)制參與ITP發(fā)生，導(dǎo)致血小板清除和破壞、抑制血小板的生成并損害血小板的正常功能。

1.1 細(xì)胞免疫和體液免疫異常共同介導(dǎo)ITP是由血漿中的抗血小板抗體引起的，其通過在正常人中注入ITP患者的血漿得到證實(shí)，受者迅速出現(xiàn)顯著的血小板減少。ITP患者的血漿IgG可特異性識別并攻擊正常人的血小板，但無法結(jié)合遺傳性血小板膜糖蛋白αⅡbβ3（GPαⅡbβ3）缺失的血小板，這證實(shí)了血小板GPαⅡbβ3是血小板清除過程中的抗原決定簇[3]。后續(xù)研究很快就發(fā)現(xiàn)多種血小板膜糖蛋白在ITP患者中發(fā)揮自身免疫靶標(biāo)的作用，其中最重要的2種為GPαⅡbβ3和GPⅠb/Ⅸ。自身反應(yīng)抗體由漿細(xì)胞分泌，研究發(fā)現(xiàn)在ITP患者中血漿漿細(xì)胞分泌較高水平的抗體、B 細(xì)胞調(diào)節(jié)劑和B 細(xì)胞激活因子（BAFF）?？贵w包被血小板后，通過其Fcγ段與抗原呈遞細(xì)胞（巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞）上的Fcγ受體靶向結(jié)合，最終大部分在脾臟、少量在肝臟和骨髓中被吞噬、降解[4]。這些血小板抗體不僅能通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)損害血小板，還可能損害巨核細(xì)胞的發(fā)育，從而抑制血小板的產(chǎn)生。

有研究發(fā)現(xiàn)，ITP患者的CD3+T細(xì)胞中與細(xì)胞毒性有關(guān)的基因表達(dá)率上升，且與健康對照組相比，ITP患者的CD3+T細(xì)胞克隆擴(kuò)增速度升高，細(xì)胞凋亡率降低，導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌異常，包括白細(xì)胞介素2（IL-2）、γ干擾素（INF-γ）和IL-10[3]。有研究通過對ITP患者DNA芯片進(jìn)行篩選，也發(fā)現(xiàn)了與1型輔助T細(xì)胞（Th1）細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)的幾種細(xì)胞毒性基因，如Fas、顆粒酶A、顆粒酶B和細(xì)胞溶素等。該研究在患者的血漿中發(fā)現(xiàn)了CD8+T細(xì)胞，這些CD8+T細(xì)胞能夠在體外直接裂解血小板[5]。T細(xì)胞亞群數(shù)目的改變以及T淋巴細(xì)胞的促炎癥反應(yīng)作用可能與血小板計(jì)數(shù)的降低有密切聯(lián)系。

1.2 巨核細(xì)胞成熟障礙及血小板生成不足除了免疫系統(tǒng)異常介導(dǎo)的血小板破壞之外，由于巨核細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)相似，一些抗血小板抗體會直接作用于巨核細(xì)胞，誘導(dǎo)其凋亡，阻礙其分化和成熟，導(dǎo)致血小板的生成不足。有研究在巨核細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了GPαⅡbβ3和GPⅠb/Ⅸ的表達(dá)，證實(shí)抗血小板抗體與這些GP復(fù)合物中的一個或兩個結(jié)合?？寡“蹇贵w會改變巨核細(xì)胞的形態(tài)或生理功能，主要表現(xiàn)為細(xì)胞的顆粒減少、胞質(zhì)空泡化和胞膜穩(wěn)定性降低[6]。盡管只有抗體介導(dǎo)了對血小板生成的這種作用，但是其他機(jī)制也是可能的，例如T細(xì)胞抑制血小板的生成，但這種機(jī)制尚未探究證實(shí)。

2 重度ITP對妊娠的影響

2.1 重度ITP對母體的影響妊娠期ITP的癥狀通常與血小板減少程度直接相關(guān)。與非妊娠狀態(tài)相比，正常妊娠婦女血漿纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子（VWF）的水平升高，纖維蛋白溶解受到抑制以及蛋白S的活性降低，妊娠與促凝血狀態(tài)相關(guān)聯(lián)，妊娠婦女對低血小板狀態(tài)耐受性升高。當(dāng)血小板低于50×109/L時(shí)，妊娠期出血風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，主要表現(xiàn)為輕度或中度的自發(fā)性出血，如瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血及牙齦出血等，少數(shù)甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血。近年有學(xué)者認(rèn)為ITP與妊娠期高血壓疾病、糖代謝異常、貧血、胎盤早剝及34周前的早產(chǎn)顯著相關(guān)[7]。與ITP相關(guān)的分娩并發(fā)癥主要是產(chǎn)后出血，Care等[8]研究顯示重度妊娠期ITP患者發(fā)生嚴(yán)重的產(chǎn)后出血（出血量≥1 000 mL）的概率（21%）高于健康妊娠婦女（5%～10%）。在產(chǎn)褥期由于惡露時(shí)間延長及貧血狀態(tài)，導(dǎo)致產(chǎn)褥期感染的風(fēng)險(xiǎn)提高。隨著血小板的下降，妊娠期貧血、產(chǎn)后出血及早產(chǎn)的發(fā)生率有增加趨勢。

2.2 重度ITP對胎兒/新生兒的影響在ITP妊娠中，由于母體抗血小板抗體IgG可穿過胎盤屏障影響胎兒，導(dǎo)致胎兒血小板減少。Hauschner等[9]采集7例妊娠期ITP患者的母乳，發(fā)現(xiàn)其乳汁中與GPαⅡbβ3結(jié)合的IgA型抗血小板抗體水平增加，這與持續(xù)性新生兒血小板減少癥有關(guān)，并在停止母乳喂養(yǎng)后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。77例重度ITP母親的新生兒中有23例（29.9%）在新生兒時(shí)期的血小板計(jì)數(shù)低于150×109/L[8]，嚴(yán)重的新生兒血小板減少可出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、頭皮血腫及消化道出血，甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血，但顱內(nèi)出血的發(fā)生率較低（1.5%）[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn)，在血小板減少的妊娠婦女中，早產(chǎn)兒和新生兒低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生率增加，并且隨著血小板下降程度越重，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。盡管目前國內(nèi)外普遍認(rèn)為妊娠婦女和胎兒/新生兒血小板減少癥之間沒有顯著的相關(guān)性，根據(jù)妊娠期ITP患者的血小板計(jì)數(shù)、抗血小板抗體和脾切除術(shù)史均難以預(yù)測新生兒血小板水平，但通過對23例妊娠期ITP患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，第1次和第2次妊娠的新生兒血小板計(jì)數(shù)顯著相關(guān)[1]，前1次新生兒血小板減少癥的病史被確定為隨后妊娠復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。由此可見，重度ITP將影響母兒妊娠結(jié)局，且血小板數(shù)量越少，合并妊娠并發(fā)癥的可能性越高，對新生兒的影響越大。

3 妊娠期難治性重度ITP的治療方案

依據(jù)國內(nèi)外專家共識，對于血小板計(jì)數(shù)高于30×109/L且無自發(fā)出血癥狀的妊娠期ITP患者暫不進(jìn)行治療，可予以觀察和隨訪；口服皮質(zhì)類固醇和靜脈輸注免疫球蛋白是妊娠期ITP患者的一線治療方法[2，10]。Sun等[11]比較了糖皮質(zhì)激素（39%）和免疫球蛋白（IVIg，38%）治療妊娠期ITP的有效性，其治療有效率低于非妊娠期ITP（60%～85%）。除此之外，長期或大劑量使用糖皮質(zhì)激素不僅不能增加治療有效率，而且長時(shí)間的妊娠期暴露會增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及胎兒發(fā)生胎兒生長受限、先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。采用IVIg治療費(fèi)用高昂，少數(shù)患者可能發(fā)生頭痛、溶血性貧血等不良反應(yīng)[14]。因此，當(dāng)妊娠期ITP患者一線治療失敗或復(fù)發(fā)時(shí)，則需考慮二線治療來控制該疾病。

3.1 脾切除術(shù)由于脾臟是糖蛋白GPαⅡbβ3的反應(yīng)性T細(xì)胞、B細(xì)胞活化及血小板破壞的主要部位，如病情需要，脾切除術(shù)是恢復(fù)ITP患者血小板計(jì)數(shù)的一種治療選擇，約60%的患者病情可得到緩解[3]。在一線治療無效的情況下，出現(xiàn)明顯出血表現(xiàn)，血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L，可考慮于妊娠中期行腹腔鏡下脾切除術(shù)[12]。作為一項(xiàng)有創(chuàng)措施，目前臨床上進(jìn)行妊娠期脾切除的病例較少，尚缺乏有關(guān)安全性和有效性以及理想的手術(shù)方法的證據(jù)[10]。有研究證明由于脾切除術(shù)后的婦女體內(nèi)仍存在可通過胎盤的抗血小板抗體，新生兒血小板減少癥的發(fā)生率可能更高[11]。

3.2 血小板輸注當(dāng)血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L、存在出血傾向或表現(xiàn)，或在手術(shù)、分娩前，通常需要輸注血小板快速升高血小板水平，以起到止血作用。美國血庫協(xié)會（AABB）建議當(dāng)患者在剖宮產(chǎn)或分娩前血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)進(jìn)行術(shù)前預(yù)防性輸注血小板[15]。而妊娠期ITP患者通常不建議進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注[16]。靜脈輸注血小板是減少產(chǎn)時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的臨時(shí)措施，但多次輸注血小板可誘導(dǎo)機(jī)體生成抗血小板抗體，加快血小板的清除，嚴(yán)重時(shí)甚至低于輸注前水平，臨床上應(yīng)嚴(yán)格把控輸注血小板的時(shí)機(jī)。血小板在體內(nèi)存活時(shí)間短，產(chǎn)后應(yīng)考慮使用輔助療法，如氨甲環(huán)酸1 g，每日3～4次，以降低產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。此外，免疫球蛋白可以延長血小板壽命，在給予IVIg的基礎(chǔ)上輸注血小板可以有效提升血小板水平，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[1]。

3.3 血小板生成素（TPO）類藥物其主要包含重組人血小板生成素（rhTPO）及血小板生成素受體激動劑（TPO-R）。TPO與巨核細(xì)胞和血小板表面的細(xì)胞因子受體c-Mpl蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞增殖、分化和血小板生成[3]。rhTPO是TPO的重組形式，其在保留了與內(nèi)源性TPO相同的氨基酸序列的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步糖基化[17]。對一線治療無效且有出血風(fēng)險(xiǎn)的妊娠期重度ITP患者，rhTPO是妊娠期潛在安全有效的治療選擇。rhTPO已經(jīng)被國家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于一線治療無效的ITP患者。在一項(xiàng)多中心研究中，32例妊娠期ITP患者中有74.2%的患者接受rhTPO治療后部分或完全緩解，且妊娠期ITP患者對rhTPO的總緩解率與非妊娠期ITP患者相同，試驗(yàn)過程中少數(shù)患者出現(xiàn)輕度藥物不良反應(yīng)，如頭暈、乏力及注射部位疼痛，但患者耐受性良好，為妊娠期重度ITP的治療提供了新途徑[17]。

TPO-R包括非肽類TPO類似物（艾曲泊帕）和TPO擬肽（羅米司?。?，已被批準(zhǔn)用于非妊娠期ITP的二線治療，但TPO-R在妊娠期的安全性數(shù)據(jù)非常有限，長期使用可能會增加妊娠婦女靜脈血栓栓塞以及骨髓纖維化等風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠期應(yīng)用艾曲泊帕可能會導(dǎo)致胎兒生長受限，羅米司汀停用后母體和新生兒易發(fā)生反彈性血小板減少[18]。盡管目前這兩種藥物均有在妊娠期間使用的個案報(bào)道，但國際共識仍不建議妊娠期使用TPO-R[12]。

3.4 免疫抑制劑及其他藥物長春新堿、利妥昔單抗、達(dá)那唑和大多數(shù)免疫抑制藥物等均可能由于潛在致畸性而在妊娠期間避免使用。硫唑嘌呤已用于其他妊娠期適應(yīng)證，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植或炎癥性腸病，故妊娠期使用相對安全，致畸風(fēng)險(xiǎn)小[19]，但其藥物緩解率有待進(jìn)一步驗(yàn)證。環(huán)孢素A已廣泛用于治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（URSA）和其他妊娠期自身免疫病，但也存在延遲作用及緩解率不高的問題。且由于硫唑嘌呤和環(huán)孢素A在治療妊娠期ITP方面數(shù)據(jù)較少，故暫不做臨床推廣應(yīng)用。但Baucom等[20]提出可將甲基強(qiáng)的松龍與IVIg或硫唑嘌呤聯(lián)合使用，以治療對口服皮質(zhì)類固醇或IVIg無效的妊娠期重度ITP患者。

對于妊娠期ITP的二線治療目前尚未達(dá)成國際共識，因此在一線治療無效的妊娠期重度ITP患者中，治療方案的制定應(yīng)考慮患者的孕周及血小板計(jì)數(shù)，權(quán)衡其出血傾向和二線治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在降低出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，以獲得良好的妊娠結(jié)局。

4 妊娠期重度ITP的分娩時(shí)機(jī)及方式

重度ITP并不意味著立刻終止妊娠，原則上應(yīng)等待自然分娩，但應(yīng)結(jié)合其血小板水平、出血傾向、是否伴有產(chǎn)科并發(fā)癥及胎兒成熟度及宮內(nèi)情況綜合評估，在有綜合救治能力的產(chǎn)科醫(yī)院選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)分娩，以防止威脅生命的出血。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，血小板持續(xù)下降或出現(xiàn)嚴(yán)重的出血癥狀時(shí)，孕34周前通過對癥及期待治療盡可能延長妊娠時(shí)間，孕34周后則考慮終止妊娠[12]。

對于ITP妊娠婦女，分娩方式取決于產(chǎn)科適應(yīng)證。尚無證據(jù)證明剖宮產(chǎn)可降低新生兒顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，美國婦產(chǎn)科學(xué)會建議針對有出血風(fēng)險(xiǎn)的胎兒/新生兒，分娩過程中應(yīng)避免采取如胎吸、產(chǎn)鉗助產(chǎn)等操作[10]。當(dāng)患者進(jìn)行陰道分娩時(shí)血小板低于30×109/L，或進(jìn)行剖宮產(chǎn)時(shí)血小板低于50×109/L，則出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[12]。因此，無論選擇哪種分娩方式都應(yīng)于圍生期嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，并給予必要的支持療法（如輸注血小板、糖皮質(zhì)激素等），快速增加血小板計(jì)數(shù)以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。新生兒血小板的最低值大多發(fā)生在最初2～5 d，故顱內(nèi)出血不一定是產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥，也可能發(fā)生于產(chǎn)后。妊娠期ITP婦女的新生兒在出生后連續(xù)3 d及第7天有必要監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，觀察期間若血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L時(shí)，應(yīng)行頭顱超聲等影像學(xué)檢查[15，21]。

綜上，妊娠期ITP作為一種常見的自身免疫性血液疾病，其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步深入探究。重度ITP對母兒有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，產(chǎn)后出血、早產(chǎn)及新生兒血小板減少癥等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率與母體血小板計(jì)數(shù)成反比。妊娠期重度ITP的一線治療仍然是口服皮質(zhì)類固醇和靜脈輸注免疫球蛋白，當(dāng)一線治療無效時(shí)，盡管存在較多的二線治療方式，但這些選擇在妊娠期具有未知的風(fēng)險(xiǎn)，治療應(yīng)取決于患者的具體情況，靈活制定救治方案。重度ITP的治療和分娩需要多學(xué)科的共同協(xié)作，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化，明確診斷，給予有效的治療措施，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。