朱莉娟 綜述，譚利平 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(重慶)/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400014;2.四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)兒科,成都 610000)

膿毒癥是ICU常見的危重病，也是導(dǎo)致ICU患者死亡的重要原因。在全球范圍內(nèi)膿毒癥發(fā)病率約29.5%[1]，病死率約10.0%，而在膿毒性休克患者中病死率可高達(dá)40.0%[2]。膿毒癥合并心肌損傷可使疾病的演變過程加重，增加臟器衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。臨床上將膿毒癥合并心功能障礙定義為膿毒性心肌病(sepsis induced cardiomyopathy,SIC)[4]。SIC概念雖然由WAISBREN[5]早在1951年首先提出，但其發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未形成統(tǒng)一共識(shí)，治療措施仍進(jìn)展緩慢，對(duì)于SIC的研究仍任重道遠(yuǎn)。

1 SIC的流行病學(xué)

關(guān)于SIC在膿毒癥中的發(fā)病率報(bào)道差異較大。有學(xué)者總結(jié)[3]近十余年全球20家研究機(jī)構(gòu)開展的臨床研究，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率在10%～70%，分析差異較大的原因可能因?yàn)闃?biāo)本量總體偏小(多為50～100個(gè)樣本)，以及SIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。

SIC的危險(xiǎn)因素可能包括年齡、性別、乳酸水平、既往心臟病史等。多項(xiàng)研究顯示[6-7]，既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史、心力衰竭病史，以及入院時(shí)高乳酸血癥可能是SIC的易感因素。1項(xiàng)160例膿毒癥患者研究發(fā)現(xiàn)，高齡和左心室短軸縮短指數(shù)降低是SIC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。

2 SIC的發(fā)病機(jī)制

SIC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的研究表明，SIC的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，包括超抗原與Toll樣受體(TLRs)相互作用，然后增加腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1b(IL-1b)的表達(dá)，刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和活性氧(ROS)等其他促炎因子。大量的炎性細(xì)胞因子和ROS可導(dǎo)致心血管功能紊亂、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體功能障礙、腎上腺素受體表達(dá)下調(diào)等一系列直接損害，最終導(dǎo)致心功能不全，且各發(fā)病機(jī)制之間存在復(fù)雜的聯(lián)系，尚需進(jìn)一步研究。

3 SIC的診斷

3.1 SIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

SIC尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前多數(shù)研究者認(rèn)為SIC主要有以下3個(gè)主要臨床特征：(1)射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)降低，大多數(shù)臨床研究以左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤0.50，或EF值較基線水平下降超過10%為準(zhǔn)；(2)左心室擴(kuò)張；(3)EF和心功能恢復(fù)正常時(shí)間大于7 d[9]。由于疾病惡化時(shí)把握心功能監(jiān)測的時(shí)機(jī)存在一定的挑戰(zhàn)，以及患者可能出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)，包括使用血管活性藥物后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定，心動(dòng)過速，液體復(fù)蘇過程中血壓異常增高，以及乳酸增高，混合靜脈血氧飽和度降低等。因此對(duì)于SIC的診斷強(qiáng)調(diào)監(jiān)測技術(shù)及臨床技能的綜合運(yùn)用。

3.2 影像學(xué)技術(shù)在SIC診斷中的價(jià)值

3.2.1超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖能夠?qū)崟r(shí)顯示心臟的解剖結(jié)構(gòu)、室壁運(yùn)動(dòng)和血流信息，因其簡便易操作，成為評(píng)價(jià)心功能的常用檢查方法。其可測出左室內(nèi)徑縮短分?jǐn)?shù)(FS)、收縮末期容積(ESV)、舒張末期容積(EDV)，左心室舒張?jiān)缙跁r(shí)快速充盈峰與左心室舒張晚期時(shí)充盈峰比值(E/A)，心肌做功(Tei)指數(shù)，計(jì)算EF、心輸出量(CO) 等指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟收縮和舒張功能的評(píng)價(jià)。

3.2.1.1LVEF

由于LVEF是評(píng)價(jià)左心室收縮功能、預(yù)測收縮性心功能不全的最常用指標(biāo)，大量研究沿用SIC早期識(shí)別主要基于LVEF降低[10]，LVEF只反映檢測時(shí)的心臟功能情況，受到液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣及正性肌力藥的影響，不能體現(xiàn)膿毒癥時(shí)心功能障礙的演變過程，如前負(fù)荷降低可能引起LVEF測值升高，而足夠的容量可能會(huì)降低LVEF；此外，LVEF反映的是左室收縮壓和左室后負(fù)荷的疊加結(jié)果，若血管張力下降，后負(fù)荷降低，雖存在左室收縮功能的嚴(yán)重受損，而LVEF值檢測結(jié)果仍可能正常，因而僅憑LVEF診斷SIC有一定局限性和漏診可能性。

3.2.1.2左心室整體縱向應(yīng)變指標(biāo)(global longitudinal strain，GLS)

斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(speckle tracking imaging，STI)可利用超聲圖像自動(dòng)識(shí)別并追蹤心肌回聲斑點(diǎn)的空間運(yùn)動(dòng)，能多方位評(píng)估左室的應(yīng)變能力，直觀地了解心室病變的范圍，較少受血液負(fù)荷影響。STI測量GLS、整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain，GCS)及整體徑向應(yīng)變(global radial strain，GRS)，能發(fā)現(xiàn)亞臨床狀態(tài)下的心肌異常運(yùn)動(dòng)，而此種心肌異?？赡苁切难芗膊』颊甙l(fā)生心血管事件和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，GLS與膿毒癥或膿毒性休克患者高乳酸血癥和低中心靜脈血氧飽和度相關(guān)，在LVEF正?；颊咧杏?0%存在應(yīng)變異常(GLS≥-17%)，6.5%存在嚴(yán)重應(yīng)變異常(GLS≥±10%)。因此，STI可能是檢測膿毒癥/膿毒性休克患者心功能障礙更敏感的指標(biāo)。但FRANCHI等[13]發(fā)現(xiàn),機(jī)械通氣對(duì)應(yīng)變測值存在干擾。而SIC患者往往接受多重模式重癥監(jiān)護(hù)治療，在一定程度上會(huì)影響STI的準(zhǔn)確性，且目前應(yīng)變值受儀器和軟件差別的影響，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，影響其在臨床的推廣應(yīng)用，但美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)/歐洲心血管影像學(xué)會(huì)(ASE/EASCI)在2015年仍提出了參考性指南建議：如GLS在±20%范圍內(nèi)，應(yīng)視為正常，應(yīng)變的絕對(duì)值越低，越可能是異常。

3.2.2后負(fù)荷心功能參數(shù)

后負(fù)荷相關(guān)的心功能(afterload-related cardiac performance，ACP)是校準(zhǔn)全身血管阻力后測得的心臟輸出率，為實(shí)測心排量(cardiac output，CO)與預(yù)期CO的比值。該指標(biāo)排除了血管壓力的影響，在SIC患者中比CO更真實(shí)反映心臟輸出情況。WILHELM等[14]在1項(xiàng)141例膿毒性休克患者的研究中發(fā)現(xiàn)，ACP較心排血指數(shù)、CO更能反映心肌細(xì)胞損傷程度和病情嚴(yán)重性，且更能預(yù)測30 d死亡率。由于相關(guān)研究較少，ACP對(duì)診斷SIC的靈敏度、特異度及預(yù)后價(jià)值仍需臨床研究揭示。

3.2.3其他檢查方法

研究發(fā)現(xiàn)[15]，心電圖在SIC患者中的變化無特異性，與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的心律失常有類似表現(xiàn)。心臟核磁共振(MRI)檢查可對(duì)左、右心室大小及功能作出準(zhǔn)確測量,提供心室容積和心肌質(zhì)量的三維信息，并可追蹤心肌節(jié)段運(yùn)動(dòng)和定量評(píng)價(jià)心肌局部功能，能反映心肌缺血等細(xì)微改變，但因其操作時(shí)間長，限制了其在SIC患者尤其是SIC重癥患者中的廣泛應(yīng)用，因此相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少。肺動(dòng)脈漂浮導(dǎo)管作為反應(yīng)壓力容量變化的心功能檢測手段，能更精確全面地判斷心臟功能，但因其為侵入性操作，存在一定并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床工作中難以大范圍開展。

3.3 生物標(biāo)記物在SIC的應(yīng)用

3.3.1肌鈣蛋白I(cTnI)

cTnI是高特異度和靈敏度的心肌損傷標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn) SIC患者cTnI升高，且升高幅度與心肌細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度呈正比，與病情的危重程度密切相關(guān)[16]。有小樣本研究也發(fā)現(xiàn)[17]，兒童膿毒性休克患者中，心功能障礙發(fā)生率與(cTnI)呈正相關(guān)，但由于心肌梗死、腎功能損傷、中毒等多種病因下重癥患者均可發(fā)生心肌損傷，作為敏感的心肌損傷標(biāo)記物cTnI在早期識(shí)別SIC和預(yù)后評(píng)估方面特異性不足，無法作為理想的SIC實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

3.3.2B型腦鈉肽(type B natriuretic peptide,BNP)

BNP及氨基末端BNP原(NT-proBNP)作為心功能不全的敏感標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能，也在一定程度上反映左室舒張功能及右心室功能，常用于心力衰竭的診斷。研究發(fā)現(xiàn)，危重患者BNP與肺動(dòng)脈楔壓(PAWP)、左心室充盈壓及心臟指數(shù)缺乏相關(guān)性，膿毒癥患者可以出現(xiàn)BNP升高明顯，但是心功能異常并不明顯的現(xiàn)象[18]，1項(xiàng)900例膿毒癥休克患者(伴或不伴SIC)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[19]，NT-proBNP與cInT與膿毒癥休克發(fā)生密切相關(guān)，前者在評(píng)估90 d病死率方面優(yōu)于后者(OR=1.41、1.09；95%CI:1.08～1.85、0.86～1.38)，但二者在評(píng)估SIC方面均無顯著特異度。

3.3.3心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid binding protein,H-FABP)

H-FABP是一種小分子酸性蛋白，可影響脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝。根據(jù)不同組織的分布特點(diǎn)可分為H-FABP、腦型脂肪酸結(jié)合蛋白(A-FABP)、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)等，其中H-FABP主要存在于心肌細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)心肌出現(xiàn)缺血、壞死時(shí)，H-FABP可從損傷心肌細(xì)胞被釋放入血。彭可[20]研究表明，膿毒癥心肌損傷小鼠血清H-FABP比不伴心肌損傷組水平更高，且隨著心功能改善，其血清水平相應(yīng)下降。但在骨骼肌損傷、腎臟清除能力下降等情況下，也會(huì)出現(xiàn)血清H-FABP明顯升高。

3.3.4微RNA(microRNA，miRNA)在SIC中的研究

miRNA是由長度19～24個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性單鏈非編碼RNA，可通過調(diào)控血管屏障、內(nèi)皮功能、炎性反應(yīng)、免疫細(xì)胞分化和凋亡等影響膿毒癥的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。值得注意的是，某些miRNA在健康心臟組織中高度表達(dá)，可能與維持正常心臟功能密切相關(guān)[21]。

劉慧等[22]檢測SIC患者外周血發(fā)現(xiàn)，miRNA-21-3p明顯升高,其受試者工作特征(ROC)曲線下面積達(dá)0.949,且與cTnI和BNP表達(dá)呈正相關(guān)。此外，SIC患者血漿較健康者miR-155和miR-499顯著升高[23-25]，其中miR-499水平與NT-proBNP、cTnI呈明顯正相關(guān),其ROC曲線下面積可達(dá)0.838,與LVEF呈負(fù)相關(guān),因此認(rèn)為miR-499與LVEF、cTnI和NT-proBNP在SIC中具有相同的診斷價(jià)值。尋找特異性miRNA，可望為膿毒癥及其相關(guān)疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估篩選潛在生物學(xué)標(biāo)志物，以指導(dǎo)SIC的臨床診治。

4 SIC的治療

SIC的治療尚無循證推薦意見，原發(fā)疾病膿毒癥的治療仍為最根本的治療建議。針對(duì)炎癥因子的方案在人體證實(shí)尚無明顯療效。因此充分認(rèn)識(shí)SIC的病理生理機(jī)制，采取科學(xué)有效的防治措施，才能有望降低SIC的發(fā)病率及病死率。

液體復(fù)蘇是SIC治療的基石，膿毒性休克治療指南[26]推薦去甲腎上腺素作為首選的血管加壓藥物,用于充分液體復(fù)蘇后仍有低血壓的患者。腎上腺素有增加氧耗和心律失常的缺點(diǎn)，因此對(duì)SIC的治療作用有限。1項(xiàng)1 700例膿毒癥患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與去甲腎上腺素比較，使用多巴胺治療病死率顯著下降(45.9%vs.50.2%)。在充足液體負(fù)荷和使用血管加壓藥物的情況下，SIC患者仍出現(xiàn)反復(fù)中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)下降和血乳酸升高，建議盡量使用多巴酚丁胺。

與成人不同的是，兒童膿毒性休克常常合并心功能障礙，死亡的主要原因是低心排出量，低動(dòng)力型膿毒性休克，因此兒童通常優(yōu)先選擇可增加心肌收縮力的腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺。2020拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)國際指南[27]建議選擇腎上腺素或去甲腎上腺素而非多巴胺作為治療膿毒性休克的一線血管活性藥物；如果需要大劑量兒茶酚胺，可添加血管加壓素或進(jìn)一步滴定兒茶酚胺，無法獲得腎上腺素或去甲腎上腺素時(shí)，可將多巴胺作為一線血管活性藥物由外周或中心靜脈給藥。

近年來，鈣離子增敏劑在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。CELES等[28]發(fā)現(xiàn)，左西孟旦與多巴酚丁胺比較，除了能改善血流動(dòng)力學(xué)，還能增加胃腸道黏膜血供、降低血清乳酸、提高肌酐清除率，同時(shí)對(duì)平均動(dòng)脈壓影響較小，更符合理想正性肌力藥物的要求。而1項(xiàng)516名SIC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[29]則顯示，左西孟旦并沒有降低SIC病死率或減少嚴(yán)重器官功能障礙的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)[29]，β受體阻滯劑艾司洛爾可優(yōu)化膿毒癥伴心動(dòng)過速患者的容量狀態(tài)，降低病死率。也有研究提示蘭地洛爾在降低心率的同時(shí)，可能對(duì)腦氧合產(chǎn)生有害影響[30]。 因此SIC治療過程應(yīng)強(qiáng)調(diào)密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，部分藥物具體機(jī)制尚不明確，仍有待進(jìn)一步的臨床探索。

5 結(jié) 語

多數(shù)研究認(rèn)為SIC為可逆性心肌損害過程，并不伴有心肌結(jié)構(gòu)的異常。目前臨床上主要依賴心臟超聲協(xié)助診斷，但心臟超聲對(duì)于SIC的診斷仍有漏診的可能，常見的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)很難兼具高特異度和靈敏度?，F(xiàn)有的臨床研究在SIC的流行病學(xué)調(diào)查、預(yù)后結(jié)局指標(biāo)上差異明顯，除與研究異質(zhì)性、觀察方法學(xué)與檢測時(shí)間點(diǎn)不同有關(guān)外，SIC的診斷缺乏清晰、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是制約該領(lǐng)域研究的根本原因。因此亟待基于循證醫(yī)學(xué)的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腟IC診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)。

由于SIC相較于膿毒癥有更高的病死率，需要更加積極的臨床識(shí)別和診治，是否需要更積極的液體復(fù)蘇、是否需要更積極的血管活性藥物救治及建立臨床死亡預(yù)警模型，尚需要臨床研究。尤其兒童SIC的流行病學(xué)調(diào)查、相關(guān)臨床診斷、治療、預(yù)后的研究更顯滯后，因此對(duì)于SIC在兒童患者的臨床研究，仍需大力開展，以揭示疾病的發(fā)展變化規(guī)律，以期最終改善臨床預(yù)后。