張 毅 馮 爽 唐娜嬌 王亞輝 凌 濤 陳惠人 劉 政

超聲影像診斷的最大優(yōu)勢是安全性好，原因是超聲診斷儀的能量輸出限制在平均聲強(qiáng)（ISPTA）720 mW/cm2、機(jī)械指數(shù)（MI）1.9以內(nèi)，其熱效應(yīng)和空化機(jī)械效應(yīng)均較弱［1］。但若循環(huán)中存在超聲造影劑微泡，診斷超聲可能產(chǎn)生一定的生物學(xué)治療效應(yīng)［2］，主要包括微血管壁或組織通透性增高、血腦屏障開放、促進(jìn)靶向釋藥等［3］。近年來有學(xué)者［4-5］將診斷超聲聯(lián)合微泡超聲造影劑用于增強(qiáng)臨床腫瘤化療，初步取得較好的治療效果。但超聲診斷儀作為超聲治療設(shè)備存在輸出能量低、聲束不能聚焦治療、參數(shù)調(diào)控性差、工作占空比低等不足。基于此，本實驗在國產(chǎn)超聲診斷儀的基礎(chǔ)上，改進(jìn)研發(fā)了一種相對適合低強(qiáng)度超聲空化治療的超聲診療一體機(jī)VINNO 70，通過測量其主要聲學(xué)參數(shù)，旨在驗證其用于調(diào)控空化參數(shù)的性能。

材料與方法

一、超聲儀器

VINNO 70超聲診療一體機(jī)（蘇州飛依諾科技有限公司），X4-12L線陣探頭，頻率4～12 MHz；S1-8C凸陣探頭，頻率3.5～7.0 MHz。該儀器對超聲造影成像中的微泡擊破模式（即Flash模式）進(jìn)行了改進(jìn)，可通過機(jī)械指數(shù)（MI，可調(diào)范圍0～1.3）、脈沖寬度（PL，可調(diào)范圍2～24個周期）、脈沖重復(fù)頻率（PRF，可調(diào)范圍10～2000 Hz）、探頭中心頻率（f，可調(diào)范圍3.0～6.3 MHz）、脈沖/間歇時間等5個參數(shù)調(diào)控微泡空化，該治療模式被稱為VFlash模式。應(yīng)用1.10版本軟件的聲輸出控制模塊將聲輸出能量控制在診斷范圍。

為使超聲能量在治療感興趣區(qū)（ROI）聚集，VFlash模式具有自適應(yīng)可變焦域技術(shù)，該技術(shù)利用電子延遲相控和孔徑控制技術(shù)匯聚聲束，在掃描平面內(nèi)劃定的ROI形成任意可變的、能量高于周圍的治療靶區(qū)（可調(diào)范圍1～5 cm），使靶區(qū)內(nèi)微泡能被調(diào)控的空化參數(shù)激勵。根據(jù)ROI大小和深度，發(fā)射時各陣元激勵的超聲信號相位按兩次曲線變化，使各陣元發(fā)射的超聲信號經(jīng)空間疊加，合成的超聲波束產(chǎn)生聚焦現(xiàn)象（圖1）。

圖1 自適應(yīng)可變焦域技術(shù)示意圖

二、儀器與方法

1.聲學(xué)測量儀器：薄膜水聽器（HMB-0500，美國Onda公司），用于測量超聲參數(shù)及聲場；AIMSⅢ掃描水槽（AST3-S，美國Onda公司），掃描水槽內(nèi)盛滿脫氣水，應(yīng)用其自帶的三維定位系統(tǒng)精確控制探頭和水聽器相對位置；功率放大器（2200L，美國E&I公司）；數(shù)字示波器（54830B，美國Agilent科技有限公司）。

2.f、PL及PRF的測量：使用水聽器法，掃描水槽盛滿脫氣水，將薄膜水聽器和超聲探頭置于水槽內(nèi)，通過掃描水槽自帶定位系統(tǒng)使超聲探頭中心和薄膜水聽器位于同一垂直線，探頭位于水聽器上方2 cm處。于VFlash模式下設(shè)置不同的PL和f，檢測f、PL、PRF是否與儀器顯示值一致，測量時超聲與示波器同步且僅采集單根線的結(jié)果，分別對2個探頭的聲場分布進(jìn)行三維掃描檢測。

3.聲場分布及峰值負(fù)壓（PNP）和MI的測量：將薄膜水聽器和探頭置于充滿脫氣水的水槽中，水聽器位于探頭下方2 cm或5 cm平面，固定f、PL參數(shù)，間隔時間0.5 s，聲功率設(shè)置為100%。PRF調(diào)控范圍為10～2000 Hz，脈沖時間取最大。取不同MI值，通過掃描水槽自帶三維定位系統(tǒng)移動水聽器，掃描所得的PNP最大值為此條件下的實測PNP。VINNO 70能從f、PL、PRF等多方面調(diào)控空化效應(yīng)，測定時采用控制變量法觀察PNP，根據(jù)實測PNP計算實測MI［6］，公式：MI=PNP×10-αzf/20×f-1/2/C。其中C=1 MPa·MHz-1/2，α為聲衰減系數(shù)，取值0.3 dB·cm-1·MHz-1，z為從換能器到測量點的距離。

4.自適應(yīng)可變焦域技術(shù)靶向擊破微泡能力的檢測：采用電子延遲相控技術(shù)匯聚聲束，在超聲影像橫向聲場方向?qū)崿F(xiàn)可任意調(diào)節(jié)形狀的1～5 cm大小的可變焦域。在盛滿脫氣水的水槽中加入0.1 ml脂氟顯微泡［（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院自制，平均直徑2.0μm，濃度（2～9）×109/ml］，混勻后稍靜置，將探頭置于含微泡的脫氣水中，調(diào)整靶向ROI至合適范圍，開啟VFlash模式，記錄聲場中微泡擊破程度。

結(jié) 果

一、f、PL、PRF及聲場分布測量結(jié)果

X4-12L線陣探頭與S1-8C凸陣探頭測量f、PL、PRF的實驗結(jié)果顯示，實測值與超聲診療一體機(jī)顯示值均一致（圖2A～F）。VFlash模式下兩種探頭采集的聲場分布見圖2G、H。聲場在Y軸方向基本符合高斯分布；在X軸方向，對于X4-12L線陣探頭，ROI內(nèi)聲場基本呈標(biāo)準(zhǔn)矩形分布，對于S1-8C凸陣探頭，ROI內(nèi)聲場呈半周期余弦分布。ROI內(nèi)聲場較ROI外明顯增強(qiáng)，能實現(xiàn)對ROI的弱聚焦。

圖2 X4-12L線陣探頭和S1-8C凸陣探頭的PL、f、PRF實測圖與聲場分布圖

二、MI實測結(jié)果

1.使用X4-12L線陣探頭時，MI實測值與儀器顯示值變化趨勢一致，但實測值均高于顯示值。當(dāng)f為3.7 MHz，探頭距離為2 cm時，實測值約為顯示值的112%～157%（圖3A）；探頭距離為5 cm時，實測值約為顯示值的185%～267%（圖3B）。當(dāng)f為3.0 MHz，探頭距離為2 cm時，實測值約為顯示值的83%～129%；當(dāng)探頭距離為5 cm時，實測值約為顯示值的134%～195%。

2.使用S1-8C凸陣探頭時，MI實測值與儀器顯示值變化趨勢一致，但實測值均低于顯示值。當(dāng)f為1.7 MHz，探頭距離為5 cm時，實測值約為顯示值的59%～67%（圖3C）；探頭距離為10 cm時，實測值約為顯示值的58%～81%（圖3D）。當(dāng)f為2.0 MHz，探頭距離為5 cm時，實測值約為顯示值的59%～70%；探頭距離為10 cm時，實測值約為顯示值的60%～80%。

3.X4-12L線陣探頭和S1-8C凸陣探頭MI實測值與探頭距離及f的關(guān)系：X4-12L探頭距離為5 cm較距離為2 cm的MI實測值低；S1-8C凸陣探頭距離為10 cm較距離為5 cm的MI實測值低（圖4A、B）。對于X4-12L線陣探頭，f為3.7 MHz時較f為3.0 MHz的實測值低；對于S1-8C凸陣探頭，f為2.0 MHz較f為1.7 MHz的實測值高（圖4C、D）。

三、自適應(yīng)可變焦域技術(shù)擊破微泡檢測結(jié)果

診斷脈沖（超聲造影模式）時，微泡均勻充滿各個區(qū)域；治療脈沖時，ROI內(nèi)微泡被靶向性擊破，下一次診斷脈沖可見微泡再灌注，直到下一次治療脈沖再次被擊破（圖5）。ROI內(nèi)超聲擊破微泡的參數(shù)：PL為18個周期、PRF為50 Hz，X4-12L線陣探頭顯示MI為0.46，S1-8C凸陣探頭顯示MI為1.01，脈沖/間歇時間為0.5 s/1 s。

圖4 X4-12L線陣探頭與S1-8C凸陣探頭MI實測值與探頭距離及f的關(guān)系

圖5 VINNO 70超聲診療一體機(jī)自適應(yīng)可變焦域靶向擊破微泡實驗圖

討 論

近年來，超聲空化技術(shù)在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域均得到了廣泛應(yīng)用，特別是低強(qiáng)度超聲激勵微泡空化諧振，在基因轉(zhuǎn)染、靶向藥物釋放、開放血腦屏障及腫瘤放化療方面均有重要意義［7-8］。普通超聲診斷儀僅能通過單一參數(shù)MI調(diào)控空化，空化相關(guān)的f、PL、PRF等參數(shù)則無法調(diào)控，特別是PL在普通診斷超聲發(fā)射中僅1～2個周期，幾乎不能產(chǎn)生慣性空化諧振。由于空化發(fā)生的隨機(jī)性特點，單一的MI調(diào)節(jié)難以保證空化強(qiáng)度的穩(wěn)定性和持續(xù)性［9］。因此，國外已開始對超聲診斷儀進(jìn)行改進(jìn)，以保證在診斷超聲能量范圍內(nèi)進(jìn)行空化治療，但調(diào)控參數(shù)及范圍仍然有限，如Philips iE 33和西門子Sequoia 512僅對PL增加了2檔調(diào)節(jié)，對其他空化相關(guān)參數(shù)（f、PRF等）仍無法調(diào)節(jié)，且不具備自適應(yīng)可變焦域功能［10］。VINNO 70超聲診療一體機(jī)是一種兼有完整的超聲影像診斷與微泡超聲空化調(diào)控治療功能的新型診療一體機(jī)，其可從f、PL、PRF等方面多檔調(diào)控空化，具有自適應(yīng)可變焦域技術(shù)，可實現(xiàn)靶向弱聚焦，能更加精準(zhǔn)地在ROI靶區(qū)調(diào)控空化。

在現(xiàn)行診斷超聲標(biāo)準(zhǔn)（平均聲強(qiáng)ISPTA720 mW/cm2，MI 1.9，熱指數(shù)6.0）限制下［1］，實施空化參數(shù)大范圍調(diào)控較困難，但本實驗結(jié)果顯示，VINNO 70可調(diào)控f、PL、PRF及脈沖/間歇時間，表明其可在一定范圍內(nèi)進(jìn)行空化參數(shù)的調(diào)控。結(jié)合臨床治療實際應(yīng)用情況，線陣探頭治療深度主要為2～5 cm，凸陣探頭治療深度主要為5～10 cm，因此，本實驗線陣探頭深度選取2 cm和5 cm，凸陣探頭深度選取5 cm和10 cm。研究［11］顯示，空化參數(shù)中PNP與微泡空化的強(qiáng)度相關(guān)性最佳，而在診斷超聲中，PNP與f相結(jié)合以MI表示。本實驗結(jié)果顯示，MI實測值與儀器顯示值仍有較大差距，偏差約58%～267%。分析原因可能為：①一般儀器MI顯示值是通過測量聲場多個取樣點后，推算其聲場分布得出的估測值，與該點的實測值有一定差異；②本儀器設(shè)置的自適應(yīng)可變焦域技術(shù)使聲束在ROI弱聚焦，進(jìn)一步增加了聲壓的差異。本實驗實測情況發(fā)現(xiàn)，線陣探頭MI實測值高于顯示值，水聽器與探頭的距離從2 cm增加到5 cm后，ROI自適應(yīng)可變焦域聚焦可能避免了聲場中常見的近場干擾［12］，聚焦效果有所改善，因此，PNP實測值較顯示值偏差更大（約185%～267%）。凸陣探頭的MI實測值低于顯示值，當(dāng)水聽器與探頭距離為5 cm時，PNP實測值與顯示值偏差較大（約59%～67%），再次證實近場干擾對PNP影響較大。另外，改變探頭f也會影響MI實測值。

除MI外，VINNO 70超聲診療一體機(jī)還可以較大范圍地調(diào)控其他參數(shù)，如f、PL及PRF。這些參數(shù)均是由高頻放大電路信號激勵換能器晶片產(chǎn)生的聲輸出，因此，可以從理論上推測顯示值與實測值無差別［13］。本實驗測量了f、PL及PRF，其實測值均與儀器顯示值一致，說明超聲儀器基本聲學(xué)參數(shù)變化不大，可以保證超聲調(diào)控參數(shù)的穩(wěn)定性。自適應(yīng)可變焦域技術(shù)產(chǎn)生的靶向弱聚焦不僅在聲場分布中得到驗證，在實際的水槽微泡擊破實驗中，也可觀察到ROI內(nèi)微泡靶向擊破，與聲場分布一致。表明該技術(shù)產(chǎn)生的弱聚焦在實際應(yīng)用中可以靶向擊破微泡。

盡管VINNO 70超聲診療一體機(jī)有一定優(yōu)勢，但其仍有不足：該儀器僅在二維平面上實現(xiàn)了空化調(diào)控和弱聚焦功能，在實際腫瘤治療中需結(jié)合探頭偏轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)才能實現(xiàn)靶區(qū)的三維覆蓋。另外，該儀器工作占空比低，雖然實現(xiàn)了將診斷超聲的占空比從0.001%提高到了0.1%，但作為治療超聲能量密度仍不足。今后的實驗應(yīng)對上述不足進(jìn)一步分析。

綜上所述，VINNO 70超聲診療一體機(jī)能從多個參數(shù)調(diào)控超聲空化，且具有自適應(yīng)可變焦域技術(shù)，能實現(xiàn)靶向弱聚焦。但實施超聲治療時MI值應(yīng)以聲學(xué)實測值為準(zhǔn)，且測量時需估算好超聲治療靶區(qū)與換能器的距離，以免產(chǎn)生較大的治療效應(yīng)差別。