張方圓，陳玉瑩，崔滿華

1 病例資料

患者黃某，女，40歲，因“接觸性出血4個月，檢查發(fā)現(xiàn)宮頸病變7 d”于2020年5月28日入院?；颊呓佑|性出血4個月，5月16日就診于長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，查人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV) 16(+)；TCT：上皮細胞較少，壞死較重；宮頸活檢，5月21日病理回報：宮頸(3、6、9、12點)黏膜上皮脫落，間質(zhì)見大批淋巴細胞彌漫性浸潤，其間可見異型大細胞，空泡狀核，核仁明顯，細胞界限不清，片狀交織排列，指狀浸潤，結(jié)合形態(tài)學及免疫組化結(jié)果，符合淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma of the uterine cervix，LELC)(宮頸鱗癌特殊類型)，腫瘤組織內(nèi)伴大量T淋巴細胞浸潤，(宮頸12點)慢性子宮頸炎。建議就診于我院。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，陰道穹隆未觸及明顯異常。宮頸增粗，直徑約3 cm，宮頸外口可見大小約2.5 cm×2.0 cm不規(guī)則腫物，質(zhì)脆，觸之易出血。骶韌帶及宮旁組織未觸及明顯增厚及短縮，雙附件區(qū)未觸及明顯異常。婦科彩超：宮頸3.2 cm×2.9 cm，回聲不均，內(nèi)見少許血流。宮頸后唇見1.8 cm×1.8 cm不均質(zhì)略低回聲，形態(tài)尚規(guī)則，界限尚清，內(nèi)無血流。盆腔核磁：宮頸區(qū)見團塊狀等T 1稍長T 2信號影，邊緣清，大小約25 mm×16 mm×24 mm，DWI呈等信號影，病灶周圍宮頸基質(zhì)不完整，增強后病灶有均勻強化，左側(cè)宮旁受侵，雙側(cè)髂血管及腹股溝區(qū)未見明顯直徑>1 cm的腫大淋巴結(jié)影。腫瘤標志物：癌胚抗原、腫瘤相關(guān)抗原125(carbohydrate antigen125，CA 125)、CA 199、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)等均正常，僅甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)升高，為11.78 ng/mL。明確診斷：宮頸癌I B2期。于2020年6月1日在全麻下行經(jīng)腹廣泛全子宮+雙側(cè)輸卵管+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)+雙側(cè)卵巢懸吊術(shù)。術(shù)后病理(800025)：(宮頸)結(jié)合形態(tài)及免疫組化染色結(jié)果支持LELC，浸潤宮頸淺層，沒有明確的血管浸潤；陰道穹窿和子宮組織無癌；子宮平滑肌瘤，分泌型宮內(nèi)膜；雙側(cè)輸卵管未見癌；左盆腔(0/7)、右盆腔(0/12)、左髂總(0/3)、右髂總(0/6)淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移。pTNM分期：T1b1N0Mx?；颊咝g(shù)后15 d，生命體征平穩(wěn)，可自主排尿，切口換藥見切口愈合良好，腹部引流管已拔除，準予出院?；颊咝g(shù)后未進行輔助性放化療，定期隨訪，各項檢查檢驗結(jié)果未見明顯異常，現(xiàn)術(shù)后6個月余，隨訪未復發(fā)，還將進行長期隨訪。

2 討論

2.1 概述

LELC常見于唾液腺、肺臟、鼻咽、皮膚、胸腺、胃、膀胱、子宮頸等部位。診斷主要根據(jù)病理形態(tài)學和免疫組化。在生殖道中，這種腫瘤比較罕見，多見于宮頸，可能與HPV感染有關(guān)[1-2]，也可見于生殖道其他部位，包括外陰、陰道、卵巢、子宮內(nèi)膜。據(jù)WHO統(tǒng)計，宮頸癌是婦女第4大常見癌癥，以鱗癌最常見，約占80%。宮頸LELC是宮頸鱗癌的一種罕見亞型[3]，對于不同膚色人種，妊娠結(jié)局、平均年齡、HPV感染情況、疾病預后等方面均存在顯著差異[4]。

2.2 病因?qū)W與發(fā)病機制

宮頸LELC的病因及發(fā)病機制尚無定論，但研究表明，LELC是一種與EB病毒及HPV相關(guān)的未分化癌，HPV和人類皰疹病毒(Epstein-Barr virus，EBV)在LELC發(fā)生和發(fā)展中可能存在協(xié)同作用。在1項涉及亞洲患者的研究中，作者回顧了1個隊列的15個病例，發(fā)現(xiàn)LELC患者組織樣本中的EBV基因序列比宮頸鱗癌的對照組更多(73.3% vs 26.7%)[5]。在Andre Pinto等[6]的研究中，8個LELC患者中有7個與HPV相關(guān)，最常見的亞型是HPV 16，其次是HPV 18和HPV 33，與一般宮頸癌最常見的HPV病毒株一致，而與其他解剖部位(例如鼻咽)的淋巴上皮瘤樣癌相反。EBV及HPV導致LELC的具體機制仍不清楚，但兩者在一般類型宮頸癌發(fā)病的研究可提供參考依據(jù)。高危型HPV通過其E 6、E 7蛋白與p 53和pRb的相互作用影響細胞周期、凋亡和細胞黏附，EBV也可能加速HPV基因組整合入宮頸細胞的基因組，從而增強被感染宮頸細胞的基因組不穩(wěn)定性[7]。也可通過在子宮頸中廣泛表達的C 3 d補體受體轉(zhuǎn)化宮頸細胞，使宮頸細胞對各種致癌刺激物更加敏感[8]。另外，病毒單獨或協(xié)同作用可誘導癌基因激活并促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這也是癌癥進展和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一[9]。

2.3 臨床特征

宮頸LELC的臨床表現(xiàn)與一般的鱗狀細胞癌基本相似。主要表現(xiàn)為接觸性出血，伴或不伴腰腹疼痛、腰骶部墜脹感。婦科檢查常常有少許血性白帶，宮頸見菜花樣腫物，也可有各種潰瘍樣病灶。病變區(qū)域質(zhì)脆，觸之易出血。輔助檢查常包括婦科彩超及盆腔磁共振。

2.4 診斷

2.4.1 液基細胞學 LELC的細胞形態(tài)學與良性和非典型鱗狀和腺性宮頸病變相似，從而無法進行明確的細胞學診斷[2]。但LELC細胞學仍存在一些特征：① 存在多態(tài)性淋巴細胞和非典型上皮細胞，其中后者表現(xiàn)出明顯的核增大(3～4個中間細胞核)，染色質(zhì)細，胞質(zhì)幾乎不明顯。② 背景中存在不明確的腫瘤細胞邊界、腫瘤細胞簇及大量淋巴樣細胞[10]。③ 腫瘤細胞背景及細胞簇內(nèi)可見大量的淋巴細胞。④ 細胞角化不全，小核細胞增多，細胞間橋、角質(zhì)化或腺體形成，這些特點有助于排除其他疾病[10]。

2.4.2 病理學與免疫組化 LELC的病理學特征包括：合胞體狀生長模式，腫瘤細胞呈片狀和巢狀，伴密集的炎性細胞浸潤，這些炎癥細胞主要是小淋巴細胞，腫瘤細胞具有邊緣不清、核大、染色質(zhì)呈細顆粒狀或透明、核仁變異明顯、分化差等特點[11]。

LELC具有特異的免疫組化特征，在LELC的診斷中具有非常重要的作用。根據(jù)目前研究，LELC細胞簇內(nèi)見大量CD 3+T細胞、CD 20+B細胞和CD 8+T細胞共存的3級淋巴結(jié)構(gòu)[12]。其中CD 3+T細胞占優(yōu)勢，其次是CD 20+B細胞，CD 20+B細胞局限于腫瘤小葉周圍的小簇中。CD 8+T細胞主要分布于腫瘤小葉內(nèi)、腫瘤小葉周圍及整個腫瘤床， CD 4+T細胞主要位于腫瘤小葉周圍和整個腫瘤周圍。還檢測到單核細胞/巨噬細胞譜系中散在的CD 68+和CD 163+炎性細胞。CD 8+T細胞是在腫瘤小葉中發(fā)現(xiàn)的唯一免疫細胞，因而被認為是真正的腫瘤浸潤淋巴細胞[12]。研究表明，3級淋巴樣結(jié)構(gòu)影響患者對E 6 / E 7疫苗的反應[13]。另外，免疫組織化學法不同對LELC的診斷也會有所影響。

2.5 治療

宮頸LELC分期通常較早，大多數(shù)為FIGO分期Ⅰ、Ⅱ期。治療方式與一般宮頸鱗癌相同，早期患者主要手術(shù)治療，晚期患者以放化療相結(jié)合為主要治療方式。由于該腫瘤與鼻咽癌相似，化療常選擇卡鉑。培美曲塞、多西他賽和吉西他濱通常用作二線治療。但有關(guān)研究表明，盡管LELC最初對治療有反應，但腫瘤復發(fā)且反復發(fā)作，累積毒性的風險限制了長期使用[14]。但總的來說，治療效果優(yōu)于其余類型宮頸癌。雖然宮頸LELC為低分化癌，在形態(tài)學上表現(xiàn)為較高侵襲性，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，預后優(yōu)于其他類型鱗癌[6]。其原因尚不清楚，有專家認為是由于腫瘤誘導了細胞免疫與體液免疫反應，也有人認為和腫瘤相關(guān)性抗原介導的宿主對淋巴細胞浸潤的免疫反應相關(guān)。Philippe等[15]研究表明，LELC組織中存在高比例的CD 3+、CD 8+T淋巴細胞，腫瘤外周存在CD 4+T細胞和CD 20+B細胞浸潤，可以解釋LELC的良好預后，淋巴細胞亞群之間在抑制腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的機制需要進一步研究。

另外，免疫治療在LELC的治療中也具有重要意義。程序性死亡因子1配體(programmed death-1 ligand，PD-L1)的表達已在宮頸癌(鱗狀細胞癌和腺癌)和宮頸上皮內(nèi)瘤變病變中占很大比例[6]，但其在LELC中的狀態(tài)未知，因為目前尚無研究。肺LELC的研究證實了PD-L1在LELC癌細胞中的表達，以及肺LELC對PD-1抑制劑nivolumab的良好治療反應[16]。Pinto等[6]的研究中，8例患者中有7例在腫瘤細胞中顯示PD-L1過表達，其中3例腫瘤顯示陽性細胞的50%以上。這些PD-L1過表達的患者將來可能成為檢查點抑制的候選者[16]。其次，宮頸LELC PD-L1和EBV之間是否存在重要相互作用，有待進一步研究。

2.6 展望

宮頸LELC是宮頸癌的一種罕見病理類型，其治療方案仍不完善，相信隨著醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展，診療會越來越規(guī)范，為更多的宮頸LELC患者帶來福音。