魏 倩，解 欣，王 玉

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，河北 保定 071000； 2.河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)系，河北 保定 071000)

非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥是患兒潛在病理狀態(tài)的身材矮小，而體內(nèi)生長(zhǎng)激素水平正常，該病為兒童期導(dǎo)致身材矮小的最常見(jiàn)原因，包括家族性身材矮小癥、青春期發(fā)育延遲等[1-2]。目前，對(duì)于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的致病原因尚未明確，現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，遺傳因素、后天發(fā)育生長(zhǎng)遲緩可能是小兒生長(zhǎng)激素水平正常而身材矮小的主要原因?；純弘S著年齡的增長(zhǎng)，后期可能會(huì)出現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)，但大部分患兒仍會(huì)出現(xiàn)身高最終不能達(dá)到正常范圍，進(jìn)而導(dǎo)致成人后的矮身材[3-4]。司坦唑醇是一種蛋白同化激素類藥物，在臨床上被用于慢性消耗性疾病、骨質(zhì)疏松癥、體弱消瘦和小兒發(fā)育不良等疾病的治療，并有良好的治療效果。近年來(lái)的臨床報(bào)道結(jié)果顯示，給予矮小癥患兒小劑量司坦唑醇治療，可以提高患兒的生長(zhǎng)速率(GV)，但單純的司坦唑醇治療并不能獲得滿意的效果[5-6]。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone，rhGH)對(duì)于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥也有較好的治療作用，并且美國(guó)食品藥品管理局也批準(zhǔn)了rhGH用于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的治療[7]。我國(guó)對(duì)于rhGH用于治療非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的研究相對(duì)較少。本研究基于河北大學(xué)附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)近期臨床實(shí)踐，對(duì)目標(biāo)患兒給予rhGH聯(lián)合司坦唑醇進(jìn)行治療，并考察不同劑量rhGH對(duì)患兒身高的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2017年1月至2018年1月河北大學(xué)附屬醫(yī)院收治的非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒99例開(kāi)展研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥[8]；(2)均為小兒患者，年齡3～12歲；(3)患兒生長(zhǎng)緩慢，GV<5 cm/年；(4)患兒對(duì)本研究所用司坦唑醇、rhGH等治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；(5)患兒家屬自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他原因?qū)е碌陌“Y患兒；(2)先天性疾病患兒；(3)嚴(yán)重的肝腎功能不全患兒；(4)依從性差不能配合治療的患兒。脫落剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未嚴(yán)格按本研究治療方案服用藥物的患兒；(2)基礎(chǔ)資料、臨床檢測(cè)數(shù)據(jù)缺失的患兒；(3)中途自愿退出本研究的患兒；(4)隨訪期間失訪的患兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為A、B及C組，每組33例。三組患兒的性別、年齡、身高和體重等一般資料相似，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 三組患兒一般資料比較Tab 1 Comparison of general information among three groups

1.2 方法

A組患兒采用小劑量司坦唑醇治療，即給予司坦唑醇片(規(guī)格：2 mg/片)口服，1日1次，1次2 mg。B組患兒在A組的基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量rhGH治療，給予注射用重組人生長(zhǎng)激素(規(guī)格：16 IU∶5.33 mg/支)，0.1 IU/(kg·d)，皮下注射；司坦唑醇片的給藥方法同A組。C組患兒在A組的基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量rhGH治療，給予注射用重組人生長(zhǎng)激素(規(guī)格同上)，0.3 IU/(kg·d)，皮下注射；司坦唑醇片的給藥方法同A組。A、B及C組患兒均連續(xù)治療1年。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)連續(xù)治療1年后，對(duì)三組患兒的臨床療效進(jìn)行觀察評(píng)估。(2)于治療前后對(duì)兩組患兒的身高、GV和身高標(biāo)準(zhǔn)差(HtSDS)進(jìn)行測(cè)量比較。(3)于治療前后對(duì)患兒進(jìn)行骨齡(BA)、身高年齡(HA)進(jìn)行檢測(cè)。BA檢測(cè)方法為對(duì)患兒行左手手腕X線檢查，然后將X線檢查結(jié)果按TW2法對(duì)左手腕各骨化中心進(jìn)行逐個(gè)分期，與圖譜對(duì)照以確定患兒的BA；將X線檢查結(jié)果與《兒童身高年齡對(duì)照表》進(jìn)行比對(duì)，確定患兒的HA。根據(jù)檢查測(cè)量得到的BA、HA，計(jì)算患兒治療前后的BA增加值(ΔBA)、HA增加值(ΔHA)及ΔHA/ΔBA，并進(jìn)行組間對(duì)比。(4)對(duì)三組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)文獻(xiàn)制定[8]:(1)顯效,患兒治療后身高有顯著增加，與《兒童身高年齡對(duì)照表》(2019版)對(duì)比，身高偏差在±2.0 cm內(nèi)；(2)有效,患兒治療后身高有一定的增加，與《兒童身高年齡對(duì)照表》(2019版)對(duì)比，身高偏差在-2.0～-5.0 cm范圍內(nèi)，屬于偏矮的范疇；(3)無(wú)效,患兒治療后身高無(wú)明顯增長(zhǎng)，與《兒童身高年齡對(duì)照表》(2019)對(duì)比，仍然屬于矮小的范疇。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患兒臨床療效比較

C組患兒的總有效率明顯高于A、B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)，B組患兒的總有效率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組患兒臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy among three groups [cases(%)]

2.2 三組患兒治療前后身高、GV及HtSDS比較

治療前，三組患兒身高、GV及HtSDS的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B及C三組患兒治療后的身高、GV及HtSDS均較治療前明顯升高，且C組患兒明顯高于B組，B組患兒明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 三組患兒治療前后身高、GV及HtSDS比較Tab 3 Comparison of Ht, GV and HtSDS among three

2.3 三組患兒治療前后ΔBA、ΔHA及ΔHA/ΔBA比較

治療前，三組患兒ΔBA、ΔHA及ΔHA/ΔBA的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組患兒的ΔBA、ΔHA較治療前明顯升高，ΔHA/ΔBA較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但三組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組患兒治療前后ΔBA、ΔHA及ΔHA/ΔBA比較Tab 4 Comparison of ΔBA, ΔHA, ΔHA/ΔBA among three

2.4 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，A、B及C組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.06%(2/33)、12.12%(4/33)及15.15%(5/33)，三組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidences of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 討論

矮小癥即在兒童階段的身高低于同性別、同年齡、同種族兒童平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，GV<5 cm/年，其中非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥是矮小癥分型中的一種，該病患兒的身材矮小不是由生長(zhǎng)激素缺乏而引起的[9-10]。非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的發(fā)生，對(duì)于小兒患者的生長(zhǎng)發(fā)育和健康成長(zhǎng)有著嚴(yán)重的負(fù)面影響，并可能對(duì)患兒造成一定的心理負(fù)擔(dān)。因此，有必要對(duì)非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒給予積極有效的干預(yù)。

與雄激素相比，司坦唑醇的雄激素作用弱而蛋白同化作用較強(qiáng)，并且其在體內(nèi)不能被芳香化為雌激素，因此可用于治療生長(zhǎng)遲緩[11]。本研究中，A組患兒給予單純的小劑量司坦唑醇持續(xù)治療，患兒的總有效率為39.39%，表明司坦唑醇的應(yīng)用對(duì)于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥具有一定的治療效果。但司坦唑醇的作用機(jī)制尚未完全明確，可能與其能使機(jī)體內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平升高有關(guān)，較高水平的IGF-1能夠刺激軟骨細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而使患兒的身高有所增加。但隨著研究的深入，也有研究結(jié)果表明單純使用司坦唑醇可促使骨骺提早閉合，抵消其促生長(zhǎng)、改善身高的正作用，因此，對(duì)于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒，司坦唑醇應(yīng)小劑量給藥，并且不能長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥[12]。

對(duì)于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥，仍需尋找其他更為有效的治療方案。該病的發(fā)生雖然不是由于生長(zhǎng)激素缺乏引起，但相關(guān)的國(guó)內(nèi)外學(xué)會(huì)機(jī)構(gòu)均批準(zhǔn)rhGH用于該病的治療，對(duì)于rhGH治療劑量的選擇，各治療指南中并無(wú)明確的定論[13]。本研究對(duì)目標(biāo)患兒給予rhGH聯(lián)合小劑量司坦唑醇治療，并設(shè)置了單純司坦唑醇組(A組)和低、高rhGH劑量組(B、C組)。通過(guò)療效對(duì)比發(fā)現(xiàn)，相比于單純司坦唑醇治療，rhGH聯(lián)合小劑量司坦唑醇能夠進(jìn)一步提高非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒的治療效果，且隨著rhGH劑量的增加，臨床療效顯著升高。在患兒身高、GV及HtSDS對(duì)比中，治療后A、B、C組患兒的身高、GV及HtSDS均有顯著升高，且C組高于B組，B組高于A組，表明rhGH能夠顯著提高非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒的身高和GV，并呈劑量依賴性，與既往臨床報(bào)道的結(jié)果基本吻合，本研究的結(jié)果佐證了大劑量、長(zhǎng)療程rhGH可以用于非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥的治療[14-15]。這是因?yàn)閞hGH進(jìn)入人體后，患兒機(jī)體內(nèi)GH處于高濃度水平，可刺激生長(zhǎng)激素受體，提高生長(zhǎng)激素受體對(duì)GH的敏感性，進(jìn)而促進(jìn)患兒GV的提高[16-17]。對(duì)于增大rhGH治療劑量是否會(huì)給非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒帶來(lái)青春期發(fā)育提前、骨骼成熟加速的風(fēng)險(xiǎn)，是臨床備受關(guān)注的問(wèn)題。本研究中，三組患兒治療后的ΔBA、ΔHA升高，ΔHA/ΔBA降低，但三組患兒間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明增加rhGH劑量或者給予高劑量rhGH并未增加患兒的BA、HA，未出現(xiàn)因增加rhGH治療劑量導(dǎo)致患兒BA提前的現(xiàn)象，未影響患兒的生長(zhǎng)潛能。但因本研究的觀察年限僅為1年，是否有遠(yuǎn)期的不良影響仍有待進(jìn)一步觀察評(píng)價(jià)，這也是本研究的局限和不足。在治療安全性方面，三組患兒治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率均處于較低水平，且組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示該聯(lián)合治療方案的安全性良好，與既往相關(guān)報(bào)道的結(jié)果基本一致[6]。

綜上所述，rhGH聯(lián)合小劑量司坦唑醇治療非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒的療效顯著，可提高患兒的GV和身高，且大劑量rhGH的作用更為明顯。rhGH的應(yīng)用不加速患兒的骨骼成熟，不影響患兒的生長(zhǎng)潛能，治療安全性良好。因此，對(duì)非生長(zhǎng)激素缺乏性矮小癥患兒給予大劑量rhGH治療有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，可為該類疾病的治療提供新的可選方案。