向 海，劉翠華

(1.綿陽市中心醫(yī)院呼吸與危重癥科，四川 綿陽 621000； 2.綿陽市中心醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，四川 綿陽 621000)

肺部是膿毒癥最易累及的器官，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是膿毒癥的出現(xiàn)最早、發(fā)病率最高的并發(fā)癥之一，以中性粒細(xì)胞肺部浸潤(rùn)積聚，肺血管通透性增加和彌漫性損傷為特征[1]。體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)釋放，損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼而激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血液黏滯度明顯升高[2]。因此，抗炎、抗凝血和保護(hù)血管內(nèi)皮功能在膿毒癥所致ARDS治療中有重要意義。烏司他丁是急危重癥常用藥物，具有抗炎、抗氧化、改善循環(huán)和器官灌注以及保護(hù)臟器功能等多種生物學(xué)功能，用于急性肺損傷和ARDS，可減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肺水腫，糾正低氧血癥[3]。前列地爾是天然前列腺素類物質(zhì)，具有擴(kuò)血管、抗凝和改善循環(huán)功能等作用，治療心腦血管疾病有顯著的效果[4]。前列地爾還能有效抑制肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集和促炎因子的釋放，擴(kuò)張肺血管，減輕肺損傷[5]。本研究嘗試將烏司他丁與前列地爾聯(lián)合用于膿毒癥所致ARDS的治療，探討其臨床療效，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年2月至2020年3月綿陽市中心醫(yī)院收治的膿毒癥所致ARDS患者79例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》[6]和2012年柏林ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)需有創(chuàng)機(jī)械通氣治療者；(3)均告知患者直系親屬本研究目的，獲得同意，已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心力衰竭或液體過負(fù)荷引起呼吸衰竭者，肺挫傷、嚴(yán)重?zé)齻爸匕Y胰腺炎等其他因素所致ARDS者；(2)凝血機(jī)制障礙者、血液系統(tǒng)疾病者；(3)合并嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及肝腎功能不全者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組(40例)和對(duì)照組(39例)。觀察組患者中，男性23例，女性17例；年齡45～60歲，平均(52.65±3.71)歲；膿毒癥分類：一般膿毒癥29例，膿毒癥休克11例；ARDS分級(jí)[6]：輕度(氧合指數(shù)201～300 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 kPa)17例，中度(氧合指數(shù)101～200 mm Hg)15例，重度(氧合指數(shù)≤100 mm Hg)8例。對(duì)照組患者中，男性25例，女性14例；年齡43～61歲，平均(52.71±3.86)歲；膿毒癥分類：一般膿毒癥27例，膿毒癥休克12例；ARDS分級(jí)：輕度15例，中度17例，重度7例。兩組患者一般資料比較的均衡性良好。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

所有患者入院后行充分鎮(zhèn)靜、床旁心電監(jiān)護(hù)、氣管插管、低潮氣量呼吸機(jī)輔助通氣，積極予以抗感染、抗休克和營(yíng)養(yǎng)支持等治療。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療上采用烏司他丁注射液(規(guī)格為1 ml：5萬U)30 萬U加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，每12 h給藥1 次，連續(xù)治療7 d。觀察組患者在基礎(chǔ)治療上采用烏司他丁聯(lián)合前列地爾治療，烏司他丁方法同對(duì)照組；前列地爾注射液(北京泰德制藥有限公司，規(guī)格2 ml：10 μg)2.5 μg/h，靜脈泵注4 h，1日1次，連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間，治療前、治療7 d后進(jìn)行急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)評(píng)分和順序序貫器官衰竭評(píng)估(sequential organ faliure assessment，SOFA)評(píng)分。APACHEⅡ評(píng)分根據(jù)體溫、平均動(dòng)脈壓、心率、呼吸、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、pH、血鈉水平及血鉀水平等計(jì)算，總分0～71分[8]。SOFA評(píng)分根據(jù)氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、呼吸支持、凝血功能、肝功能、腎功能及神經(jīng)功能等計(jì)算，總分0～48分[9]。(2)于治療前、治療3 d和治療7 d檢測(cè)患者的血?dú)庵笜?biāo)[PaO2、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)和 PaO2/FiO2]、炎癥因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)]、凝血指標(biāo)[D-二聚體、纖維蛋白原(Fib)]和肺血管通透性指標(biāo)水平。肺血管通透性指標(biāo)包括血管外肺水指數(shù)(EVLWI)和肺血管通透性指數(shù)(PVPI)，采用脈搏指示連續(xù)心排血量監(jiān)測(cè)技術(shù)，經(jīng)肺熱稀釋法測(cè)定，6 h測(cè)量1次，取24 h平均值為當(dāng)日數(shù)據(jù)。(3)記錄治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)和住院后28 d內(nèi)患者臨床結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Student-t檢驗(yàn)正態(tài)分布計(jì)量資料的差異性，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)偏態(tài)分布計(jì)量資料的差異性。不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)觀測(cè)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，若存在交互效應(yīng)采用LSD-t檢驗(yàn)組間差異性。采用χ2檢驗(yàn)計(jì)數(shù)資料的差異性。采用Kaplan-Meier繪制兩組患者近期生存率的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以上數(shù)據(jù)分析均由具有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)背景人員采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分比較

觀察組患者的機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組；兩組患者治療后的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均較治療前明顯降低，且觀察組患者治療后的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分比較Tab 1 Comparison of clinical indicators, APACHEⅡ score and SOFA score between two groups

2.2 兩組患者治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較

兩組患者治療過程中PaCO2、PaO2及PaO2/FiO2的變化顯著(FPaCO2=23.154，F(xiàn)PaO2=16.352,FPaO2/FiO2=19.356，P均=0.000)，PaO2、PaO2/FiO2逐漸升高，明顯高于治療前，PaCO2逐漸降低，明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PaCO2、PaO2及PaO2/FiO2在組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(FPaCO2=12.354，F(xiàn)PaO2=8.246，F(xiàn)PaO2/FiO2=11.264，P均=0.000)，觀察組患者治療3、7 d時(shí)PaO2、PaO2/FiO2明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，PaCO2明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后PaCO2、PaO2及PaO2/FiO2比較Tab 2 Comparison of PaCO2, PaO2 and PaO2/FiO2between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子和凝血指標(biāo)比較

兩組患者治療過程中CRP、TNF-α、D-二聚體及Fib變化顯著(FCRP=19.365，F(xiàn)TNF-α=25.351,FD-二聚體=24.197，F(xiàn)Fib=20.195，P均=0.000)，均逐漸降低且明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CRP、TNF-α、D-二聚體及Fib在組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(FCRP=13.265，F(xiàn)TNF-α=16.352，F(xiàn)D-二聚體=15.498 ，F(xiàn)Fib=14.352，P均=0.000)，觀察組患者治療3、7 d時(shí) CRP、TNF-α、D-二聚體及Fib水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后CRP、TNF-α、D-二聚體及Fib水平比較Tab 3 Comparison of CRP, TNF-α, D-dimer and FIB between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后EVLWI、PVPI比較

兩組患者治療過程中EVLWI、PVPI變化顯著(FEVLWI=22.165,FPVPI=21.495，P均=0.000)，EVLWI、PVPI均逐漸降低且明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；EVLWI、PVPI在組間與時(shí)間存在交互效應(yīng)(FEVLWI=16.352,FPVPI=15.498，P均=0.000)，觀察組患者治療3、7 d時(shí)EVLWI、PVPI明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后EVLWI、PVPI比較Tab 4 Comparison of EVLWI and PVPI between two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng)和預(yù)后

觀察組1例患者發(fā)生腹瀉；對(duì)照組1例患者發(fā)生粒細(xì)胞

減少，1例患者發(fā)生丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；均未做特殊處理，停藥后癥狀好轉(zhuǎn)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.321，P=0.571)。住院28 d內(nèi)，觀察組7例患者死亡，對(duì)照組16例患者死亡，觀察組患者住院28 d存活率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank檢驗(yàn)，χ2=5.771，P=0.016)，見圖1。

圖1 兩組患者住院28 d內(nèi)生存曲線圖Fig 1 Survival curves within 28 d of length of stay for both groups

3 討論

膿毒癥是一種常見的致命性疾病，其所致ARDS會(huì)明顯延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，死亡率高。目前缺乏有效的預(yù)防和救治措施，臨床治療以對(duì)癥支持性治療為主，盡管近年來ARDS相關(guān)分子機(jī)制的研究不斷深入，通氣策略不斷改進(jìn)，但是其死亡率仍居高不下[10]。膿毒癥介導(dǎo)的炎癥瀑布反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)肺泡-毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障通透性改變，繼而引發(fā)微血栓形成，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷，因此，積極抗炎、抗凝以及改善肺血管內(nèi)皮功能在膿毒癥所致ARDS的治療中有積極的作用和意義。

烏司他丁在重癥感染、休克、胰腺炎及全身炎癥反應(yīng)綜合征等重癥疾病治療方面有顯著的臨床效果，在ARDS的治療封面已被多數(shù)研究結(jié)果證實(shí)可改善患者呼吸力學(xué)，糾正低氧狀態(tài)，降低患者病死率[11-13]。前列地爾具有卓越的抗血小板聚集、舒張血管平滑肌作用[14]；同時(shí)，前列地爾能降低肺動(dòng)脈壓，改善肺循環(huán)，保護(hù)肺組織，可用于急性肺損傷的治療[15]。本研究結(jié)果表明，烏司他丁與前列地爾聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)應(yīng)用烏司他丁可更明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間，降低APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分，糾正低氧血癥狀態(tài)。其原因在于，前列地爾可擴(kuò)張肺血管，改善肺微循環(huán)，進(jìn)而減輕肺水腫程度和肺損傷；其次，前列地爾可抑制c-Jun氨基末端激酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和p38/絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，減少下游炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，減輕炎癥損傷[16]。本研究中，觀察組患者治療后的血清CRP、TNF-α水平明顯低于對(duì)照組，說明烏司他丁聯(lián)合前列地爾可顯著提高抗炎效果，進(jìn)而減輕中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和黏附介導(dǎo)的炎癥損傷。

ARDS早期，在致病因子、炎癥因子刺激下，血小板活化、聚集，由于肺血管通透性增高，極容易出現(xiàn)肺部微血栓導(dǎo)致患者死亡[17]。本研究中，兩組患者治療后的血清D-二聚體、Fib水平明顯降低，說明經(jīng)過治療兩組患者的血液高凝狀態(tài)均得到了有效改善。烏司他丁可抑制凝血酶、凝血因子和纖溶系統(tǒng)過度激活，減少纖溶蛋白原分解和D-二聚體生成，發(fā)揮抗凝作用[18]。前列地爾通過活化腺苷酸環(huán)化酶，誘導(dǎo)血小板內(nèi)環(huán)腺苷酸表達(dá)，抑制血栓素A2釋放，進(jìn)而防止血小板凝聚和血栓形成，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集、抗凝功能[19]。本研究結(jié)果表明，烏司他丁聯(lián)合前列地爾可發(fā)揮更顯著的抗血小板聚集、抗凝效果，可能的原因是2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同抗凝、調(diào)節(jié)凝血/纖溶系統(tǒng)功能的作用。

肺血管通透性增加是ARDS肺水腫的主要原因，保護(hù)肺血管內(nèi)皮功能、降低肺血管通透性對(duì)ARDS的治療有重要意義。EVLWI作為血管肺水程度的敏感指標(biāo)，與OI指數(shù)[20]、肺泡灌洗液中人中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白含量[21]密切相關(guān)。PVPI可準(zhǔn)確反映肺毛細(xì)血管通透性改變和ARDS的嚴(yán)重程度[22]。本研究中，兩組患者治療后的EVLWI、PVPI均降低。對(duì)照組患者EVLWI、PVPI降低的原因是烏司他丁可通過抑制TNF-α介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，增加人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮鈣黏蛋白表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能，進(jìn)而減輕肺血管通透性[23]。觀察組患者治療后EVLWI、PVPI水平低于對(duì)照組，原因?yàn)檠芫o張素Ⅱ通過血管緊張素Ⅱ 1型受體提高肺血管張力，增加血管通透性，引起肺水腫，前列地爾可調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ以及血管通透性相關(guān)細(xì)胞因子，降低肺血管通透性；其次，前列地爾可抑制凋亡相關(guān)基因表達(dá)，繼而抑制上皮細(xì)胞凋亡，維持上皮細(xì)胞完整性，降低肺血管通透性[16]。本研究中，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組患者28 d存活率高于對(duì)照組，提示烏司他丁聯(lián)合前列地爾可提高膿毒癥所致ARDS患者的近期存活率，對(duì)改善患者預(yù)后有益。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合前列地爾可更有效抑制炎癥反應(yīng)，糾正血液高凝狀態(tài)，降低肺血管通透性，進(jìn)而縮短治療和住院時(shí)間，改善預(yù)后，在輔助治療膿毒癥所致ARDS方面有較高應(yīng)用價(jià)值。