張浩宇 胡志剛 宋新宇

三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院) 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū),宜昌 443003

淋巴管平滑肌瘤病 (lymphangioleiomyomatosis,LAM)是與結(jié)節(jié)硬化癥等相關(guān)的罕見(jiàn)疾病,結(jié)節(jié)病多數(shù)起病隱匿,臨床上表現(xiàn)多樣性。但結(jié)節(jié)病伴發(fā)LAM 在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中暫無(wú)報(bào)道。本文報(bào)道1例48歲的結(jié)節(jié)病女性患者逐步出現(xiàn)LAM 的完整過(guò)程,并對(duì)國(guó)內(nèi)外結(jié)節(jié)病合并LAM的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),探討此類疾病的臨床特征和相關(guān)性。以提高結(jié)節(jié)病伴有LAM 的診治經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

1.1 病歷摘要 患者女,48歲,2001年在外院行縱隔淋巴結(jié)病理檢查考慮診斷為 “結(jié)節(jié)病”,給予糖皮質(zhì)激素類藥物 (潑尼松7.5 mg/d)治療半年后自行停藥,于2012年9月11日開(kāi)始我院門診復(fù)診,胸部CT 示:雙肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大,考慮結(jié)節(jié)病;首次發(fā)現(xiàn)右上肺氣囊 (圖1A),此后多次復(fù)查胸部CT 發(fā)現(xiàn)肺氣囊稍有增加,未行診治。之后于2016年11月5日患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)自發(fā)性氣胸至我院門診行胸部CT 示:右側(cè)氣胸,肺壓縮約50%;雙肺多發(fā)肺囊腫,雙肺門淋巴結(jié)腫大 (圖2A),雙肺彌漫分布為主 (圖1B),行胸腔閉式引流后復(fù)查胸部CT 可見(jiàn)右側(cè)氣胸基本吸收。出院后又多次來(lái)我院門診復(fù)診查胸部CT仍可見(jiàn)雙肺彌漫性肺氣囊且數(shù)目逐漸增多,肺門淋巴結(jié)腫大較前略有縮小,遂調(diào)整為口服潑尼松 (2.5 mg/d)維持,肺部氣囊仍未行診治。直至2019年5月11日至我院門診復(fù)診行泌尿系平掃CT 又發(fā)現(xiàn)左腎乏脂肪錯(cuò)構(gòu)瘤及右腎錯(cuò)構(gòu)瘤 (圖1C),免疫病理:Melan-A (+),HMB-45 (散在+),SMA (+),S-100 (+),CD34 (血管+),Desmin (局灶+),Ki-67 (LI約10%+),H-Caldesmon(+),PCK [AE1/AE3](-)。綜合考慮診斷為 “右腎血管平滑肌瘤”,給予抗感染、解痙及對(duì)癥治療,術(shù)后恢復(fù)可。術(shù)后規(guī)律復(fù)診行胸部CT 示:雙側(cè)肺氣腫或肺氣囊逐漸 增 多 (圖 1D), 考 慮 淋 巴 管 平 滑 肌 瘤 病(lymphangiomyomatosis,LAM)可能,肺門淋巴結(jié)腫大較前明顯縮小 (圖2B)。為求進(jìn)一步明確診斷患者于2019年12月前往北京協(xié)和醫(yī)院就診,雙肺CT 示:雙肺彌漫多發(fā)囊性病變,符合淋巴管平滑肌瘤;雙肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大,符合結(jié)節(jié)病表現(xiàn);行68CA-NEB PET-CT 符合肺淋巴管肌瘤病表現(xiàn),行肺功能檢查提示中度阻塞性通氣功能障礙 (FEV1/FVC 69.59%)彌散功能降低 (DLCO SB 68.5%,DLCOCSB 68.5%),舒張?jiān)囼?yàn)陰性;ACE 21 U/L;VEGF-D 542 ng/L。綜合考慮為 “淋巴管平滑肌瘤病結(jié)節(jié)病”,北京協(xié)和醫(yī)院給予口服潑尼松2.5 mg (1次/d)、西羅莫司2 mg (1次/d)等治療后稍好轉(zhuǎn),服用西羅莫司2個(gè)月后自行停用,繼續(xù)口服潑尼松2.5 mg/d維持。于2020年5月6日患者因逐漸出現(xiàn) “氣喘”和 “呼吸困難”收入我院呼吸內(nèi)科。查體:意識(shí)清楚、精神欠佳,雙肺呼吸粗,雙肺未聞及干濕性啰音。既往無(wú)吸煙,否認(rèn)家族遺傳病史。

入院診斷:淋巴管平滑肌病結(jié)節(jié)病。診療經(jīng)過(guò):入院后實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞為4.99×109/L,中性粒細(xì)胞百分比79.2%,淋巴細(xì)胞百分比5.6%,可溶性抗原 (ENA):抗核抗體 (ANA-IgG)陽(yáng)性,其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均顯示陰性。胸部三維成像CT 仍可見(jiàn)雙側(cè)肺氣囊,大小不一 (圖1E),雙肺多發(fā)斑片影、雙肺門淋巴結(jié)較以往增多、增大,考慮結(jié)節(jié)病進(jìn)展? (圖2C),支氣管鏡及病原學(xué)檢測(cè)均未見(jiàn)異常。予以波尼松30 mg,1次/d口服治療3周,每3周減少10 mg,直至維持量10 mg,1次/d,繼續(xù)服用西羅莫司2 mg,1次/d治療。治療7天后復(fù)查肺功能:中度阻塞性通氣功能障礙 (FEV1/FVC為62%,FEV1%pred為82%,輕度彌散功能下降DLCO%pred 為75%,DLCO/VA 為91%)較之前外院復(fù)查肺功能稍有惡化。遺憾的是患者拒絕行肺氣囊活檢。2020年6月16日開(kāi)始來(lái)我院門診復(fù)診,胸部CT 示:雙肺斑片狀實(shí)變?cè)钶^前減少,肺部感染病灶較前大部分吸收 (圖1F)。肺門淋巴結(jié)腫大較前縮小 (圖2D),氣喘癥狀改善。

圖1 48歲女性結(jié)節(jié)病伴發(fā)淋巴管平滑肌瘤患者胸部CT 肺窗 A:首次發(fā)現(xiàn)右上肺氣囊,直徑為11.1 mm (圖A 箭頭)(2012年9月11日);B:右側(cè)氣胸,肺壓縮約50%;;雙肺多發(fā)肺囊腫,大小不一,最大直徑為12.1 mm,最小直徑1 mm,以雙肺彌漫分布為主 (箭頭)(2016年11月5日);C:泌尿系平掃CT 可見(jiàn)右腎外側(cè)圓形及團(tuán)塊樣異常密度灶 (白箭頭),CT 值為-42 HU,大小約為5.2 cm,右腎另可見(jiàn)囊狀低密度影 (紅箭頭),大小約3.8 cm (2019年5月11日);D:術(shù)后復(fù)診可見(jiàn)雙側(cè)肺氣腫或肺氣囊增多(箭頭),大小不一,數(shù)量不等,直徑一般為2～20 mm,最大可達(dá)20.5 mm;E:胸部三維成像CT 仍可見(jiàn)雙側(cè)肺氣腫或肺氣囊 (箭頭),大小不一;較 (圖D)略縮小,最大直徑為15.3 mm,最小直徑為1.6 mm (西羅莫司治療2個(gè)月后)(2020年5月6日);F:較前 (圖E)可見(jiàn)雙肺斑片影減少,肺部感染病灶較前吸收,肺氣囊直徑最大為14.8 mm,較 (圖E)氣囊灶稍縮小 (箭頭),但雙肺彌漫的肺部囊性病變未明顯改善 (治療后1月余后復(fù)診)(2020年6月6日)

圖2 48歲女性結(jié)節(jié)病伴發(fā)淋巴管平滑肌瘤患者胸部CT 縱隔窗 A:雙肺門淋巴結(jié)腫大 (箭頭)(2016年11月5日);B:術(shù)后復(fù)診可見(jiàn)肺門淋巴結(jié)腫大較前明顯縮小 (箭頭)(調(diào)整激素治療后);C:胸部三維成像CT 雙肺多發(fā)斑片影、雙肺門淋巴結(jié)較以往增多、增大 (箭頭)考慮結(jié)節(jié)病進(jìn)展? (2020年5月6日);D:可見(jiàn)肺門淋巴結(jié)腫大較圖 (C)明顯縮小 (箭頭),(治療后1個(gè)月余復(fù)診)(2020年6月16日)

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)國(guó)外共報(bào)道了結(jié)節(jié)病合并LAM 2例[1-2],2種疾病多為同時(shí)發(fā)現(xiàn)或LAM 后繼發(fā)結(jié)節(jié)病。本文描述了國(guó)內(nèi)首例結(jié)節(jié)病后繼發(fā)LAM 的患者,查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均無(wú)結(jié)節(jié)病伴發(fā)LAM 的報(bào)道。本文清晰地展示了結(jié)節(jié)病患者逐步出現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤病的完整過(guò)程,并且有趣的是本文患者的結(jié)節(jié)病出現(xiàn)進(jìn)展可能源于LAM 病的發(fā)生,兩者的聯(lián)系值得探索?；仡櫺苑治鲞@些病例的特征見(jiàn)表1。

表1 結(jié)節(jié)病合并/繼發(fā)LAM 臨床特點(diǎn)

臨床醫(yī)師首先應(yīng)明確這些臨床表現(xiàn)、病理和影像學(xué)等異常參數(shù)是否由LAM、結(jié)節(jié)病、還是其他疾病的綜合引起,同時(shí)評(píng)估兩種疾病嚴(yán)重程度,隨訪中需注意是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展,這將對(duì)未來(lái)的治療選擇有重要的影響。

結(jié)節(jié)病可發(fā)生在任何年齡,臨床表現(xiàn)常有呼吸道癥狀,無(wú)任何特異性,最常見(jiàn)受累器官是縱隔淋巴結(jié)和肺部,病程進(jìn)展和預(yù)后也可表現(xiàn)不同[3]。LAM 是主要發(fā)生在育齡期女性的一種罕見(jiàn)疾病,包括結(jié)節(jié)性硬化癥 (tuberous sclerosis complex,TSC)相關(guān)性LAM (TSC-LAM)和散發(fā)性LAM,認(rèn)為TSC1或TSC2基因的突變激活雷帕霉素(m TOR)信號(hào)通路相關(guān),TSC-LAM 更可能伴隨血管平滑肌瘤并涉及一個(gè)以上的額外肺區(qū)域,本例累及腎血管平滑肌,但本例患者并未行基因檢測(cè),尚不能排除有結(jié)節(jié)硬化癥合并此病。臨床醫(yī)生在確診LAM 病同時(shí)還應(yīng)該警惕結(jié)節(jié)硬化癥合并此類疾病的可能。LAM 病的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性氣胸、進(jìn)行性肺囊性改變、頑固性乳糜胸等,早年研究發(fā)現(xiàn)約50%的患者是以自發(fā)性氣胸為首發(fā)癥狀,而且整個(gè)病程中患者多合并有腎淋巴管平滑肌瘤的現(xiàn)象[4]。目前國(guó)外報(bào)道的結(jié)節(jié)病合并LAM 的2例中也有1例是以自發(fā)性氣胸為首發(fā)癥狀,隨后出現(xiàn)腎血管平滑肌瘤,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

LAM 的影像學(xué)多表現(xiàn)為彌漫性分布的薄壁囊腔,多個(gè)肺葉的囊腫為特征,通常為雙側(cè),一般無(wú)肺內(nèi)結(jié)節(jié)影和間質(zhì)纖維化特征,可伴發(fā)有氣胸、胸腔積液及肺外血管平滑肌瘤等表現(xiàn)[5]。而結(jié)節(jié)病典型病理特征為非干酪性上皮細(xì)胞樣肉芽腫,有可能僅表現(xiàn)出胸部影像異常,也可表現(xiàn)肺纖維化及呼吸衰竭的癥狀[6]。本文1例及國(guó)外報(bào)道的2例均符合上述影像學(xué)特征。有研究報(bào)道囊性肺疾病通常是發(fā)生在晚期纖維化的上肺門區(qū)域,可發(fā)生在結(jié)節(jié)病中,但這并不常見(jiàn)[7]。根據(jù)典型的影像學(xué)特征,首先推測(cè)本例的囊性肺病主要是由LAM 引起。隨后根據(jù)相關(guān)病理性特點(diǎn),免疫組織化學(xué)染色顯示平滑肌細(xì)胞陽(yáng)性及特征性HMB45等均顯示陽(yáng)性,綜合影像學(xué)表現(xiàn)及肺功能異常均是符合LAM 病,但確診仍還需要組織病理檢查。激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后復(fù)查肺功能及肺部氣囊均無(wú)明顯變化?？紤]本例女性患者發(fā)病年齡較晚,LAM 進(jìn)展速度慢,繼續(xù)隨訪觀察。

3 討論

通過(guò)檢索同時(shí)患有結(jié)節(jié)病合并LAM 2例發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病和LAM 可能存在共同的分子機(jī)制,早期就有報(bào)道m(xù) TOR 信號(hào)的失調(diào)與巨噬細(xì)胞肉芽腫的形成和結(jié)節(jié)病的進(jìn)展有關(guān)[8],推測(cè)m TOR 通路的失調(diào)有可能在結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。隨后研究進(jìn)一步明確組織蛋白酶K 在肺LAM 的上皮樣細(xì)胞以及結(jié)節(jié)病的肉芽腫中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)性,其調(diào)節(jié)可能是通過(guò)m TOR 途徑得以實(shí)現(xiàn)[9]。又對(duì)m TOR 的信號(hào)通路展開(kāi)研究發(fā)現(xiàn)此通路與促分裂素原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases,MAPKs)有一定的整合作用。例如:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,可以誘導(dǎo)Akt、m TOR、s6k、S6 和MAPK-Erk 的磷酸化引起慢性炎癥疾病的發(fā)生,這也可能發(fā)生在結(jié)節(jié)病中[10],這也為結(jié)節(jié)病中持續(xù)產(chǎn)生的幾種炎性細(xì)胞因子提供了解釋,如TNF-α和IL-12。Linke等[8]發(fā)現(xiàn)TSC2缺乏引起m TORC1的激活會(huì)導(dǎo)致小鼠和人類肉芽腫性疾病,包括結(jié)節(jié)病。則發(fā)現(xiàn)若用m TOR 抑制劑阻止TSC中良性腫瘤和LAM 的進(jìn)展,有可能會(huì)改善結(jié)節(jié)病的征象。但目前并沒(méi)有足夠的證據(jù)支持m TOR 抑制劑治療其他呼吸性疾病,還需要更多的研究來(lái)明確這些藥物的作用。

總之,LAM 是一種病因還不明確的罕見(jiàn)疾病,結(jié)節(jié)病患者伴發(fā)LAM 在臨床上易誤診、漏診。通過(guò)回顧性分析結(jié)節(jié)病合并LAM 3例,認(rèn)為目前還不能證實(shí)LAM 和結(jié)節(jié)病的共同機(jī)制,但是可以推測(cè)m TOR 通路的失調(diào)在LAM和肺結(jié)節(jié)病之間存在聯(lián)系。未來(lái)也需要進(jìn)一步的報(bào)告來(lái)證明以上假設(shè)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突