羅詳沖 毛貴兵 王周清

云南省曲靖市第二人民醫(yī)院心胸外科，云南曲靖655000

肺癌是目前全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率均最高的惡性腫瘤。2019年國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，2015年中國新發(fā)肺癌病例及肺癌死亡人數(shù)分別約為78.7萬例和63.1萬例，均居所有惡性腫瘤的首位[1]。2020年美國最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，自1990年起，截至2017年，男性肺癌患者病死率較高峰時(shí)下降了51%，而女性肺癌患者病死率下降了26%[2]，這得益于肺癌基因靶向治療和免疫治療的進(jìn)步。隨著肺癌一系列致癌驅(qū)動(dòng)基因的確定，攜帶驅(qū)動(dòng)基因陽性如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合或c-ros癌基因1（c-ros oncogene 1，ROS1）融合等的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），尤其是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LAD）患者，經(jīng)靶向藥物治療后，預(yù)后及生存期得到了明顯改善[3-4]。然而針對驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者既往經(jīng)典的治療方案為含鉑雙藥的化療[5]，隨著以程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PDL1）和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）為靶點(diǎn)的免疫抑制劑如派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）、信迪利單抗（sintilimab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）和伊匹單抗（ipilimumab）等[6-10]應(yīng)用于肺癌領(lǐng)域并取得驚人的成果，徹底改變了驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC一線、二線和后線治療選擇。本文報(bào)道1例接受卡瑞利珠單抗一線治療的老年性晚期肺鱗癌（squamous cell lung cancer，SQCLC）患者，截至投稿時(shí)持續(xù)有效，且耐受性良好，臨床獲益明顯。

1 病例資料

患者男性，81歲，因“咳嗽、咳痰、氣促、吞咽困難5月，加重1周”于2019年12月16日就診于曲靖市第二人民醫(yī)院。2019年12月17日行胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT），檢查提示：右肺門區(qū)病灶考慮中央型肺癌并右肺上葉及下葉支氣管受侵、右肺下葉阻塞性肺炎并肺不張；病灶包繞右肺下動(dòng)脈并向縱隔內(nèi)侵犯食管；肺門及縱隔淋巴結(jié)增大；右側(cè)胸膜腔少量積液（圖1A）。行腹部CT、腦部核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及全身骨掃描等檢查未見轉(zhuǎn)移。行痰液液基細(xì)胞學(xué)檢查（liquid-based cytologic test，LCT）提示：見鱗狀細(xì)胞癌。因患者高齡，無法耐受纖維支氣管鏡檢查，未行組織學(xué)病理確診。臨床診斷為：右肺中央型肺鱗癌cT4N2M1a ⅣA期。采集血漿送基因檢測提示：EGFR/ALK/ROS1均為野生型。體力狀況評分（physical stamina，PS）為2分。患者拒絕行一線單藥化療。于2019年12月24日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，主要不良反應(yīng)是免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）表現(xiàn)為雙下肢皮膚1級反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），患者咳嗽、咳痰、氣促及吞咽困難癥狀改善。2020年2月2日行胸部CT提示：右肺門病灶較前有縮小，右肺下葉阻塞性肺炎及肺不張較前吸收（圖1B），根據(jù)實(shí)體瘤免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST），療效評價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。于2020年2月3日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，主要不良反應(yīng)為雙下肢皮膚1級RCCEP，患者咳嗽、咳痰、氣促及吞咽困難癥狀明顯改善。于2020年3月10日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，患者雙下肢皮膚RCCEP發(fā)生皺縮、干燥及顏色變黑，無其他不良反應(yīng)，患者偶感咳嗽、咳痰及氣促，進(jìn)食通暢。2020年5月29日行胸部CT提示：右肺門病灶較前有縮小，右肺下葉阻塞性肺炎及肺不張較前基本吸收（圖1C），結(jié)合iRECIST，療效評價(jià)為疾病部分緩解（partial response，PR）。于2020年6月1日行卡瑞利珠單抗（200 mg）單藥治療，患者雙下肢皮膚RCCEP已消退，未留瘢痕，偶感咳嗽、咳痰及氣促，進(jìn)食通暢。后因患者經(jīng)濟(jì)情況未再行治療。截至2020年12月31日，電話隨訪觀察，患者病情平穩(wěn)，癥狀仍持續(xù)改善，疾病得到良好控制。

圖1 患者治療期間胸部CT表現(xiàn)

2 討論

近年來，基因靶向治療在驅(qū)動(dòng)基因陽性的肺腺癌患者中取得了令人矚目的成就。然而，由于肺鱗癌的高度異質(zhì)性及高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB），使得以驅(qū)動(dòng)基因?yàn)榘悬c(diǎn)的治療在晚期肺鱗癌患者中的探索屢屢失敗。既往驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺鱗癌的一線治療仍以吉西他濱聯(lián)合鉑類或紫杉醇聯(lián)合鉑類化療為首選，但療效有限。隨著免疫治療的全面崛起，以PD-1抑制劑為首的治療在晚期肺鱗癌領(lǐng)域中大放異彩，徹底改變了晚期肺鱗癌的一線、二線乃至后線治療的選擇[11]。

KEYNOTE-407[12]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇治療Ⅳ期肺鱗癌患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，相比于安慰劑聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療，帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著提高患者的客觀 緩 解 率（objective response rate，ORR）（57.9%vs.38.4%），明顯延長患者的中位總生存期（overall survival，OS）（17.1個(gè)月vs.11.6個(gè)月）和無進(jìn)展生 存 期（progression free survival，PFS）（8.0 個(gè) 月vs.5.1個(gè)月）。無論患者的PD-L1表達(dá)水平即腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score，TPS）如何，均可以從帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療中獲益，且安全可控?；贙EYNOTE-407研究的成功，帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇獲美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療。至此，免疫治療為驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺鱗癌治療帶來全新的選擇。

國內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抑制劑在晚期肺鱗癌治療領(lǐng)域中也取得突破性進(jìn)展。ORIENT-12研究[13]和BGB-A317-307研究[14]的亮眼數(shù)據(jù)使信迪利單抗聯(lián)合化療和替雷利珠單抗聯(lián)合化療成為晚期肺鱗癌治療的又一利器。2020年ASCO會議上公布MA-NSCLC-Ⅱ-004研究[15]，該研究為卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（Apatinib）用于晚期肺鱗癌一線治療的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肺鱗癌患者療效佳且安全可控，為肺鱗癌一線治療的選擇提供臨床依據(jù)。此外，針對卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療或單藥治療晚期肺鱗癌的臨床研究也在相繼開展，期待更好的數(shù)據(jù)。

本組病例為驅(qū)動(dòng)基因陰性的Ⅳ期老年性肺鱗癌患者，PS為2分，拒絕行單藥化療，結(jié)合患者耐受性、意愿和經(jīng)濟(jì)情況，選擇卡瑞利珠單抗單藥作為治療方案。從療效看，本組病例獲得良好的獲益，考慮免疫治療的拖尾效應(yīng)，患者因經(jīng)濟(jì)情況未再行治療，電話隨訪仍在進(jìn)行中，OS尚未達(dá)到，患者疾病得到控制，生活質(zhì)量得到明顯改善。從安全性看，患者行4周期卡瑞利珠單抗治療過程中，最大的副反應(yīng)為RCCEP，RCCEP是一種主要發(fā)生于皮膚的并以真皮層毛細(xì)血管增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生為病理學(xué)特征的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，且呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)變化和自限性表現(xiàn)[16]，該患者主要為雙下肢皮膚的RCCEP，隨著治療進(jìn)程的推進(jìn)而自行消失，安全性可控。

綜上所述，免疫治療為肺癌患者帶來了新的曙光，打破了肺鱗癌治療壁壘，為晚期肺鱗癌患者治療帶來全新選擇。與此同時(shí)，鑒于腫瘤和腫瘤微環(huán)境的高度異質(zhì)性，免疫治療仍需進(jìn)行進(jìn)一步探索，免疫治療聯(lián)合化療、放療、抗血管生存藥物及雙免聯(lián)合如PD-1/PD-L1聯(lián)合TIGIT抗體或IL-1β抑制劑已成為目前免疫治療的新趨勢。相信隨著越來越多臨床研究的深入，中國自主研發(fā)的卡瑞利珠單抗及其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑將為更多肺癌患者帶來福音。