杜紅麗

(鄭州人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 410105)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是好發(fā)于青年男性的慢性進(jìn)行性疾病，隸屬脊柱關(guān)節(jié)病[1]。AS主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)等，不及時(shí)進(jìn)行正確救治將并發(fā)脊柱畸形、受累關(guān)節(jié)強(qiáng)直等，可導(dǎo)致患者殘疾[2]。國(guó)內(nèi)不同地區(qū)AS發(fā)病率調(diào)查結(jié)果不盡相同[3-4]，病因迄今未完全明確。在AS治療方面，雖然目前尚無根治策略，但是可以通過藥物、手術(shù)等多樣化治療策略進(jìn)行治療，常能達(dá)到減輕癥狀、穩(wěn)定病情的目的。阿達(dá)木單抗屬于抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的全人源化單克隆抗體，能以高度親和力與特異性結(jié)合可溶性TNF-α，有效中斷其與細(xì)胞表面相應(yīng)受體(p55、p75)的相互作用，導(dǎo)致TNF-α生物活性喪失，阻斷TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)，對(duì)異常免疫反應(yīng)及炎癥均有良好控制效果[5-6]。阿達(dá)木單抗最初用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，隨后經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)其適用于AS、銀屑病、關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病。本研究旨在探討阿達(dá)木單抗用于AS治療的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月鄭州人民醫(yī)院收治的84例AS患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組，各42例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②年齡18～50歲；③能正常溝通；④患者或患者家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎等重要器官功能不全；②風(fēng)濕性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；③有精神障礙；④妊娠期、哺乳期女性；⑤有腫瘤病史；⑥合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，例如心血管疾?。虎?既往)行關(guān)節(jié)或脊柱手術(shù)治療；⑧對(duì)阿達(dá)木單抗以及本研究其他用藥存在藥物禁忌，或曾進(jìn)行過類似治療。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1對(duì)照組 接受來氟米特、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治療。來氟米特20 mg，每日1次，柳氮磺胺吡啶每次1 g，每日2次，甲氨蝶呤10 mg，每周1次，連續(xù)治療30周。

1.2.2觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受阿達(dá)木單抗。40 mg阿達(dá)木單抗皮下注射，每2周1次，連續(xù)治療30周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)Bath AS疾病活動(dòng)性指數(shù)(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[8]、Barthel指數(shù)(barthel index，BI)[9]評(píng)分。BASDAI評(píng)分為0～10分，得分高說明脊柱功能好。Barthel指數(shù)(barthel index，BI)總分100分，得分高說明生活質(zhì)量好。(2)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細(xì)胞介素-23(interleukin-23，IL-23)水平。治療前后分別采用免疫比濁法、魏氏法、酶鏈免疫吸附法檢測(cè)CRP、ESR、IL-23水平。(3)B細(xì)胞亞群水平。治療前后用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD19+CD24intCD38int成熟B細(xì)胞、CD19+CD24hiCD38-記憶性B細(xì)胞水平變化情況。(4)骨質(zhì)情況。治療前后用彩色超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者骨質(zhì)情況，包括骨侵蝕、肌腱增厚、關(guān)節(jié)積液、異常血流速、滑膜增生、骨贅、滑囊炎、肌腱鈣化。

2 結(jié)果

2.1 BASDAI、BI評(píng)分兩組患者治療后BASDAI均低于治療前，BI評(píng)分均高于治療前(P<0.05)。觀察組患者治療后BASDAI低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后BASDAI、BI評(píng)分比較分)

2.2 CRP、ESR、IL-23水平兩組患者治療后CRP、ESR、IL-23水平均低于治療前，且觀察組患者治療后CRP、ESR、IL-23水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后CRP、ESR、IL-23水平比較

2.3 B細(xì)胞亞群水平兩組患者治療后CD19+CD24intCD38int成熟B細(xì)胞水平均低于治療前，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細(xì)胞水平均高于治療前，且觀察組患者治療后CD19+CD24intCD38int成熟B細(xì)胞水平低于對(duì)照組，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細(xì)胞水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后B細(xì)胞亞群水平比較

2.4 骨質(zhì)情況兩組患者治療后骨質(zhì)情況(骨侵蝕/肌腱增厚/關(guān)節(jié)積液/異常血流速/滑膜增生/骨贅/滑囊炎/肌腱鈣化)均優(yōu)于治療前，且觀察組患者治療后骨質(zhì)情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后骨質(zhì)情況比較[n(%)]

3 討論

AS是一種自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，隨著病情進(jìn)展將侵害骶髂關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)等，最終導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)活動(dòng)發(fā)生障礙，嚴(yán)重情況下將發(fā)生脊柱畸形、癱瘓等不良事件[10]。由于治療周期往往較持久，且經(jīng)治療后病情易反復(fù)等，AS治療面臨重重困難，迄今為止尚未取得突破性進(jìn)展。常規(guī)用藥雖然能有效減輕患者AS相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度，但長(zhǎng)時(shí)間用藥難免出現(xiàn)不良反應(yīng)。阿達(dá)木單抗屬于抗TNF-α的全人源化單克隆抗體，通過抵消TNF-α生物學(xué)功能減輕炎癥反應(yīng)劇烈程度，弱化破骨細(xì)胞激活等，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)久控制病情及減輕癥狀嚴(yán)重程度等多重目的[11]。多項(xiàng)研究均表明，阿達(dá)木單克隆抗體作為近些年新興的用于治療AS的生物制劑，在減輕AS患者癥狀表現(xiàn)、改善AS患者脊柱功能方面均顯示出肯定療效[12-13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組BASDAI評(píng)分低于對(duì)照組，BI評(píng)分高于對(duì)照組。這說明阿達(dá)木單抗用于治療AS，能改善患者脊柱功能及生活質(zhì)量。

AS病理表現(xiàn)為浸潤(rùn)性骨質(zhì)破壞、增生性炎癥等[14]。若任由AS病情進(jìn)展，晚期AS勢(shì)必存在嚴(yán)重關(guān)節(jié)功能障礙，故進(jìn)行AS早期診斷非常重要。CRP、ESR水平在AS發(fā)生早期便快速升高，由此可見，AS患者炎癥表現(xiàn)能輔助性判斷是否存在活動(dòng)性病變[15]。IL-23經(jīng)基礎(chǔ)研究證實(shí)可直接刺激CD4+細(xì)胞，促使其快速分化為Th17細(xì)胞，進(jìn)而大量分泌IL-17，同時(shí)不斷刺激基質(zhì)細(xì)胞，生成多種細(xì)胞因子，參與關(guān)節(jié)炎發(fā)生和骨破壞過程[16]。由此可見，通過CRP、ESR、IL-23水平的監(jiān)測(cè)，能為判斷AS病情提供參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CRP、ESR、IL-23水平低于對(duì)照組。這說明將阿達(dá)木單抗用于治療AS，能下調(diào)CRP、ESR、IL-23水平。阿達(dá)木單抗等生物制劑在改善AS患者預(yù)后方面顯示出巨大優(yōu)勢(shì)，通常情況下均能起到肯定的治療作用。阿達(dá)木單抗憑借自身高度的親和力，能夠特異性結(jié)合可溶性TNF-α，此過程中并不會(huì)與腫瘤壞死因子β相結(jié)合，進(jìn)而阻斷TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[17-18]。

AS作為自身免疫性病變，可以肯定的是，細(xì)胞因子失衡、宿主和微生物的相互作用均是AS發(fā)生與進(jìn)展的重要過程，因此，維持良好的免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定同樣有助于AS治療。相關(guān)研究顯示，B細(xì)胞亞群在AS致病機(jī)制中扮演著重要角色，AS患者存在B細(xì)胞亞群比率失衡，CD19+CD24intCD38int成熟B細(xì)胞與CD19+CD24hiCD38-記憶性B細(xì)胞水平處于不平衡狀態(tài)[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組CD19+CD24intCD38int成熟B細(xì)胞水平低于對(duì)照組，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細(xì)胞水平高于對(duì)照組。這說明將阿達(dá)木單抗用于治療AS能調(diào)節(jié)B細(xì)胞亞群水平。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組骨質(zhì)情況優(yōu)于對(duì)照組，說明阿達(dá)木單抗用于治療AS，能改善患者骨質(zhì)情況。研究表明，TNF-α拮抗劑能有效減輕關(guān)節(jié)或肌腱附著點(diǎn)的炎癥反應(yīng)，減少骨吸收與骨量丟失，同時(shí)也能夠有效抑制軟組織骨化[20]。這可能是阿達(dá)木單抗能改善AS患者骨質(zhì)情況的原因。

綜上所述，將阿達(dá)木單抗用于治療AS，能改善患者脊柱功能、生活質(zhì)量及骨質(zhì)情況，調(diào)節(jié)CRP、ESR、IL-23及B細(xì)胞亞群水平。但是由于本研究AS病例納入數(shù)量較少，同時(shí)納入的AS病例雖已盡可能排除可能影響本次研究結(jié)果的其他系統(tǒng)疾病，卻無法完全排除可能影響本次研究結(jié)果真實(shí)性與有效性的隱匿性疾病。另外由于技術(shù)問題，此次研究并未對(duì)AS病例治療前后的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行全面統(tǒng)計(jì)與系統(tǒng)評(píng)價(jià)，這些均是本次研究存在的不足，今后應(yīng)從以上不足之處著手改進(jìn)，進(jìn)行更深入的研究驗(yàn)證本研究結(jié)論。