■ 黃櫻碩 汪 穎 張健雄 李麗君 陳敬成 孔艷紅 董瑞華

隨著研究型醫(yī)院概念的提出，在不斷的探索和實踐中，近年來也提出了“研究型病房”概念[1-2]。研究型病房是指在具備相關(guān)條件的醫(yī)院內(nèi)，設(shè)立的以臨床研究為導(dǎo)向的病房，醫(yī)務(wù)人員在其中開展藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗、生物醫(yī)學新技術(shù)的臨床應(yīng)用觀察等研究工作。

1 某醫(yī)院示范性研究型病房“共享綜合服務(wù)”模式

某醫(yī)院作為北京市首批10所研究型病房示范建設(shè)單位之一，自成立以來，以GCP為核心，以提高臨床研究的效率和質(zhì)量為宗旨，通過與臨床科室不斷深入合作，在實踐中建立了“共享綜合服務(wù)”工作模式。該模式重點服務(wù)于以患者為受試對象的藥物/器械臨床試驗，采用與臨床科室合作的方式實施臨床研究，最大限度地參與和完成整個臨床試驗全流程中各個環(huán)節(jié)的工作內(nèi)容，一方面減輕臨床科室的工作負擔，另一方面能夠大幅度提高臨床研究的質(zhì)量和效率。

從有意向洽談到立項，申報倫理及遺傳辦審批，協(xié)議討論和詳細預(yù)算，到啟動會開始以及項目正式實施（知情及篩選、給藥及觀察、AE判斷及處理、住院及門診訪視、各種數(shù)據(jù)、表格及原始病歷記錄、出組、標本采集及處理、質(zhì)量控制、費用明細及結(jié)算等），均在研究型病房專職人員的主導(dǎo)下進行。研究醫(yī)生作為執(zhí)行研究者負責項目的統(tǒng)一預(yù)算及合同附件模版的制定，綜合調(diào)控啟動前的各項準備工作；由研究護士擔任的研究助理協(xié)助立項、倫理及遺傳辦審批，協(xié)助各種文件資料的整理、收集及歸檔，協(xié)助試驗流程和訪視的日程安排及檢查預(yù)約等；專門的質(zhì)控團隊對項目進行全流程的質(zhì)控，以彌補監(jiān)查的不足之處；專門的藥師團隊對標本進行采集及處理、協(xié)助寄送，以及藥品接受及管理等。啟動會由對該項目直接負責的“醫(yī)生-護士-藥師-質(zhì)控”研究團隊進行所有參加人員的培訓(xùn)。項目啟動后的實施過程所有環(huán)節(jié)，都在研究型病房的專職研究人員主導(dǎo)下執(zhí)行。

在這種模式下，以患者為受試對象的臨床試驗中，臨床?？漆t(yī)生只需要花費很少的時間和精力（如招募推薦、知情、首次給藥及必要時查房等）參與臨床試驗，避免既往由臨床醫(yī)生在完成臨床本職工作的同時需要參與臨床試驗，由于時間沖突和精力有限導(dǎo)致對臨床試驗的關(guān)注程度有限，可能存在對藥物觀察程度不足，AE判斷及處理不足，原始病歷書寫不完整，甚至可能引起一些方案偏離的情況。在“共享綜合服務(wù)”模式下，由專職醫(yī)-護-藥-質(zhì)控團隊主導(dǎo)實施，臨床試驗的效率和質(zhì)量都有大幅度提高。

2 藥物/器械臨床試驗“共享綜合服務(wù)”中研究醫(yī)生角色分工與工作流程

2.1 專職研究醫(yī)生角色

我院研究型病房設(shè)置4名專職研究醫(yī)生，負責研究型病房各期藥物/器械臨床試驗的具體實施。對于以患者為受試對象的臨床試驗，由臨床科室的專科醫(yī)生招募受試者，然后由研究醫(yī)生負責知情、篩選、入組、住院或門診訪視、給藥觀察、AE判斷、本地實驗室或中心實驗室常規(guī)安全性指標的判斷、醫(yī)療處理等環(huán)節(jié)的實施。

2.2 臨床?？漆t(yī)生角色

根據(jù)項目、藥物適應(yīng)癥和受試對象的特點，?？漆t(yī)生主要負責招募和推薦受試者、首次給藥觀察、?？葡嚓P(guān)AE判斷、SAE判斷和處理、專業(yè)評價終點相關(guān)的檢驗檢查相關(guān)指標判斷。

2.3 專職研究醫(yī)生在臨床試驗各環(huán)節(jié)實施中工作內(nèi)容

（1）啟動：啟動前研究型病房會確認臨床科室的1名醫(yī)生作為該項目的專業(yè)對接人。啟動會由專職研究醫(yī)生對方案進行培訓(xùn)，對具體實施的內(nèi)容進行介紹；由臨床?？漆t(yī)生對知情關(guān)鍵點和AE判斷、藥物可能的風險進行介紹和培訓(xùn)。（2）招募：除了招募廣告外，主要由臨床?？漆t(yī)生進行招募和推薦受試者，可通過臨床數(shù)據(jù)庫、門診就診患者等多種渠道進行招募。在招募后在研究型病房進行后續(xù)實施。（3）知情和篩選：由于受試者來自?？崎T診，在知情過程中采取以專職研究醫(yī)生為主，臨床?？漆t(yī)生為輔的知情模式。由專職研究醫(yī)生負責對項目的信息、入排標準、研究實施過程、主要風險及獲益等內(nèi)容的知情和介紹，由臨床?？漆t(yī)生負責對受試者關(guān)于?？频膶I(yè)問題進行解答。（4）給藥觀察：每個項目首例受試者的首次給藥，均由專職研究醫(yī)生與臨床?？漆t(yī)生同時在場進行給藥后觀察，如果有不良反應(yīng)及時給予處理。在同一受試者的后續(xù)給藥以及后續(xù)入組受試者的給藥時，可根據(jù)首例受試者首次給藥的情況以及后續(xù)給藥的情況具體安排。如果給藥后無明顯不適或輕度不適，可由專職研究醫(yī)生獨立訪視觀察，如果有明顯不適或重大風險，則由專職研究醫(yī)生與臨床?？漆t(yī)生共同觀察處理，根據(jù)方案要求和藥物特點，臨床?？漆t(yī)生可以在給藥觀察期定期查房。在項目啟動前，會根據(jù)研究者手冊針對本項目的藥物特點進行風險預(yù)案的培訓(xùn)和搶救培訓(xùn)。（5）后續(xù)訪視：給藥結(jié)束后的后續(xù)訪視主要由專職研究醫(yī)生完成，如果涉及到?？魄闆r，臨床醫(yī)生根據(jù)具體情況和要求參與。

2.4 原始病歷記錄

研究病歷是藥物臨床試驗重要的文件資料和數(shù)據(jù)來源。除了項目涉及的所有表格外，我們“共享綜合服務(wù)”的原始病歷記錄由專職研究醫(yī)生完成。病房根據(jù)藥物臨床試驗分期的特點（Ia健康受試者與其他各期患者為受試者）分別制定了兩種研究病歷的模板，并且與病案科進行溝通，建立了通過His系統(tǒng)記錄的完整住院及門診訪視的研究病歷。根據(jù)臨床試驗的運行過程，規(guī)范了篩選期和基線期、住院訪視期、門診訪視期等不同階段記錄相關(guān)病歷內(nèi)容和邏輯格式，既符合住院和門診病歷書寫的要求，也達到了研究病歷書寫的標準，提高了病歷書寫效率和質(zhì)量，保證了病歷的有效性、安全性、規(guī)范性和可溯源性[3]。

3 共享綜合服務(wù)醫(yī)療實踐的合作項目列表和方案偏離統(tǒng)計情況

方案偏離（protocol deviation，PD）是衡量臨床試驗質(zhì)量的一項重要內(nèi)容，我院研究型病房2019-2020年進行的12項與臨床科室合作的項目入組情況、訪視情況、PD數(shù)量見表1。對PD產(chǎn)生原因進一步分析，與PD產(chǎn)生的主要相關(guān)人員如表2。

表1 我院研究型病房與臨床科室合作項目入組情況、訪視次數(shù)及PD情況統(tǒng)計表

通過上述統(tǒng)計數(shù)據(jù)可見，盡管訪視次數(shù)（包括門診訪視和住院訪視）次數(shù)較多，但PD數(shù)量較少，并且其中臨床研究協(xié)調(diào)員/研究中心工作人員原因?qū)е碌腜D僅占約五分之一。并且由于疫情原因，也不可避免出現(xiàn)了無法如期訪視造成的PD情況，但是我們根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心關(guān)于疫情下受試者訪視的建議，對于安全性相關(guān)指標由受試者所在當?shù)蒯t(yī)院完成，并進行電話隨訪，從而最大限度地保證訪視內(nèi)容的完成度[4]。

4 共享綜合服務(wù)中專職研究醫(yī)生對臨床試驗質(zhì)量的影響

藥物臨床試驗質(zhì)量的影響因素主要包括：受試者依從性低、臨床監(jiān)察員（CRA）與CRC培訓(xùn)不到位、研究者職責不明確等[5]。

患者為受試對象參加藥物臨床試驗，目前大多數(shù)醫(yī)院和研究中心都通過臨床科室的專科醫(yī)生招募，在臨床科室的門診及病房進行訪視，項目實施由臨床科室的醫(yī)護人員完成，但是臨床科室沒有專職的研究醫(yī)生和研究護士，整個項目實施過程中醫(yī)護人員的流動性、專業(yè)性、經(jīng)驗以及時間等因素都可能影響方案的執(zhí)行程度，也會影響受試者的依從性。

現(xiàn)有研究對受試者依從性影響因素的探討不夠系統(tǒng)全面，臨床試驗中的研究者對受試者依從性的重視程度不夠，也缺乏完善的依從性方法學指導(dǎo)[6]。根據(jù)我院研究型病房的實踐經(jīng)驗，試驗流程安排的合理性、研究者對臨床試驗的熟悉程度與受試者良好的溝通都是提高受試者依從性的重要因素；而受試者依從性很大程度上影響了臨床試驗的質(zhì)量。以表2為例，受試者因素所造成的PD占39.5%，主要為沒有按照規(guī)定時間訪視、漏服藥物等。

表2 我院研究型病房與臨床科室合作項目PD原因分類

研究醫(yī)生對臨床試驗質(zhì)量有至關(guān)重要的影響。研究者必須對整個試驗的流程非常熟悉，做到篩選時仔細認真核對入排標準，每次訪視時嚴格按照方案執(zhí)行。尤其是在疫情環(huán)境下合理聯(lián)系及安排受試者的訪視，對于研究中心所在醫(yī)院疾控管理部門對于疫情防控的要求也要做到實時更新，保證新冠肺炎篩查項目的內(nèi)容和有效時間，避免因疫情篩查的原因?qū)е略L視超窗以及避免增加受試者的交通和時間成本，并且做到與受試者及時、充分溝通，從而利于提高受試者的依從性。

我院研究型病房的“共享綜合服務(wù)”模式下，采用項目負責制，即每個項目固定1名主要的研究醫(yī)生作為臨床試驗執(zhí)行研究者，能夠保證上述對研究醫(yī)生的要求，也避免臨床?？漆t(yī)生在參與臨床病房或門診工作上時間難以協(xié)調(diào)、精力分配不足、方案熟悉程度欠缺等問題。固定的研究醫(yī)生能夠隨時密切觀察給藥后的反應(yīng)，并及時判斷AE并給予相應(yīng)的處理。這樣真正做到由研究醫(yī)生主導(dǎo)臨床試驗，而不是過分依賴CRC等試驗輔助工作人員。這對于提高受試者依從性和臨床試驗質(zhì)量起到非常重要的作用。除了“共享綜合服務(wù)”，我們還可以借鑒其他北京市示范性研究型病房管理的經(jīng)驗，如依托精準醫(yī)學、信息化手段、提高公共協(xié)助平臺[7]等進一步加強研究型病房建設(shè)。