陳新月，宋愛(ài)心

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 肝病中心一科，北京 100069

在HBV高度流行的亞太地區(qū)，尤其是我國(guó)，HBV感染的主要途徑是圍產(chǎn)期傳播或垂直傳播，新生兒或低幼齡兒童在感染HBV后有相當(dāng)高的比例會(huì)發(fā)展為慢性感染，進(jìn)入所謂的“免疫耐受期”[1-2]，這一時(shí)期可持續(xù)幾年甚至幾十年之久。鑒于HBV免疫耐受期的治療難度以及目前藥物治療的效果，過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)，國(guó)內(nèi)外大部分指南和專家對(duì)免疫耐受期患者不建議抗病毒治療，認(rèn)為這一時(shí)期肝損傷較輕，疾病進(jìn)展緩慢，治療后可能效果不佳。目前為止，免疫耐受的概念仍被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。但從2015年開(kāi)始，有學(xué)者認(rèn)為目前缺乏有意義的免疫學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)支撐“免疫耐受”的概念。多項(xiàng)研究[3-5]提示，免疫耐受期可能只是表面上的“風(fēng)平浪靜”，相當(dāng)一部分患者實(shí)際存在明顯的肝臟炎癥及纖維化，在長(zhǎng)期隨訪中疾病仍持續(xù)進(jìn)展，最終導(dǎo)致肝臟終末期病變等不良結(jié)局。在免疫耐受期患者中，影響肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的危險(xiǎn)因素并不比免疫清除期少[6]，因此不應(yīng)對(duì)“免疫耐受”掉以輕心，及時(shí)干預(yù)可能有助于改善患者預(yù)后。

近2年相關(guān)指南開(kāi)始對(duì)乙型肝炎治療采取相對(duì)積極的態(tài)度，對(duì)免疫耐受期是否治療也提出了不同的觀點(diǎn)。基于目前HBV感染免疫耐受期的相關(guān)研究進(jìn)展，筆者認(rèn)為對(duì)此類患者不應(yīng)只觀察而不予治療，即使在目前抗病毒藥物有效性局限的情況下，也可以嘗試對(duì)部分患者開(kāi)展治療，但治療人群不易擴(kuò)大，且應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的專家指導(dǎo)下進(jìn)行。盡管目前尚無(wú)大樣本隨訪研究證據(jù)，但臨床上相關(guān)不良結(jié)局的個(gè)案值得反思。筆者中心曾接診1例青年女性患者，其有乙型肝炎家族史但無(wú)HCC高危因素，長(zhǎng)期隨訪生化學(xué)、影像學(xué)指標(biāo)均未提示疾病進(jìn)展，故未予抗病毒治療。但在該患者38歲、妊娠3個(gè)月時(shí)查出HCC，這一結(jié)局令人無(wú)法面對(duì)。此類病例發(fā)生概率雖小，但對(duì)于發(fā)生的家庭卻是毀滅性打擊。此外，筆者在臨床中也觀察到，免疫耐受期患者因膽結(jié)石、膽囊炎等行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝臟表面已有較多結(jié)節(jié)，此類教訓(xùn)已經(jīng)超過(guò)10余例。由此可見(jiàn)，影像學(xué)及無(wú)創(chuàng)性檢查有一定滯后性，可能造成部分患者診斷失誤，治療延誤。

因此，筆者更傾向于對(duì)免疫耐受期患者的治療持積極態(tài)度。建議以下幾類患者優(yōu)先考慮治療：(1)愿意接受肝穿刺檢查，經(jīng)查明確病情者；(2)對(duì)于有肝硬化、HCC家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群，可以不限年齡和性別，積極開(kāi)展治療；(3)通過(guò)對(duì)免疫耐受期患者密切隨訪，綜合其生化學(xué)、B超、FibroScan等檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展者，立即開(kāi)始治療。一旦開(kāi)始治療，筆者認(rèn)為有以下幾點(diǎn)需要與患者充分溝通并達(dá)成共識(shí)：(1)限于目前免疫耐受期的治療難度可能無(wú)法達(dá)到“奪金摘銀”(獲得HBsAg清除及HBeAg轉(zhuǎn)換)，治療目標(biāo)是著眼于對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的改善，可延緩肝硬化、HCC的發(fā)生，在等待新藥面市過(guò)程中保持良好的肝臟基礎(chǔ)，進(jìn)而獲得可能治愈的機(jī)會(huì)；(2)應(yīng)選用強(qiáng)效、高耐藥屏障的抗病毒藥物作為基礎(chǔ)，長(zhǎng)期用藥，對(duì)于部分應(yīng)答效果較好的患者，也可考慮聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物(如聚乙二醇干擾素)，使部分患者不僅獲得病毒學(xué)應(yīng)答，也可獲得血清學(xué)應(yīng)答；(3)告知良好的服藥依從性與治療效果密切相關(guān)，可避免應(yīng)答不佳甚至耐藥的發(fā)生；(4)即使開(kāi)展相應(yīng)治療，并不代表進(jìn)入了“保險(xiǎn)箱”，仍需定期、長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述，筆者認(rèn)為可以對(duì)部分免疫耐受期患者開(kāi)展抗病毒治療并進(jìn)行相應(yīng)的臨床及基礎(chǔ)研究，為進(jìn)一步擴(kuò)大相關(guān)治療人群積累臨床經(jīng)驗(yàn)并提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳新月負(fù)責(zé)整體思路和修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；宋愛(ài)心負(fù)責(zé)起草文章。