文·任姍 博士（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院）

HBV的慢性感染是導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌（HCC）的重要原因。在HBV高度流行的亞太地區(qū)，尤其是我國，HBV感染的主要途徑是圍產(chǎn)期傳播或垂直傳播，新生兒或低幼齡兒童在感染HBV后有相當(dāng)高的比例會(huì)形成慢性感染，進(jìn)入所謂的免疫耐受期，即表現(xiàn)為：長(zhǎng)期的表面抗原（HBsAg）陽性，e抗原（HBeAg）陽性，高病毒復(fù)制，但肝功能正常且肝組織損傷不明顯。這一時(shí)期可持續(xù)幾年甚至幾十年之久。鑒于HBV免疫耐受期的治療難度以及目前藥物治療的效果，一般國內(nèi)外相關(guān)指南對(duì)這些患者并不推薦進(jìn)行抗病毒治療。但近幾年的研究發(fā)現(xiàn)這些患者在未出現(xiàn)明顯肝炎發(fā)作的情況下可直接出現(xiàn)肝硬化甚至HCC。因此，對(duì)于免疫耐受期患者是否應(yīng)該治療，已經(jīng)成為臨床專家關(guān)注的重要問題。

一、免疫耐受期的定義由來

2015年開始，有學(xué)者認(rèn)為缺乏有意義的免疫學(xué)數(shù)據(jù)來支撐免疫耐受的概念。Bertoletti及Protzer等人發(fā)現(xiàn)在新生兒和嬰兒時(shí)期即可產(chǎn)生病毒特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，表明在免疫耐受期可啟動(dòng)免疫應(yīng)答，因此建議將免疫耐受期改稱為“高病毒復(fù)制低炎癥期”。但也有不同的聲音，Milich及Liaw等人認(rèn)為在這一時(shí)期未能發(fā)生足夠的免疫應(yīng)答，免疫耐受這一概念解釋了高病毒低炎癥狀態(tài)的機(jī)制，現(xiàn)有證據(jù)不足以為免疫耐受期改名。到目前為止，免疫耐受的概念仍然被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同，國內(nèi)外乙肝指南一般認(rèn)為免疫耐受的定義為HBsAg陽性6個(gè)月以上，HBeAg陽性，HBVDNA＞106～7IU/ml，ALT和/或AST正常，肝臟檢查顯示無或輕度炎癥及無纖維化。

二、部分免疫耐受期患者存在明顯的肝臟炎癥/纖維化，需要進(jìn)一步治療

2018年Xing等的多中心研究中對(duì)455例免疫耐受期患者的肝臟病理特征進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)存在顯著肝纖維化（≥S3）的患者達(dá)10.11%，甚至有5.49%的患者HAI評(píng)分≥9。2018年Kim等人對(duì)413例未經(jīng)治療的免疫耐受期患者以及1497例抗病毒治療的免疫活動(dòng)期患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示在平均6.3年的隨訪后，免疫耐受期患者HCC的10年累積發(fā)生率為12.7%，遠(yuǎn)高于后者的6.1%；在10年死亡率方面，前者為9.7%，而后者僅有3.4%。這一研究結(jié)局超出了我們以往的認(rèn)識(shí)，提示我們免疫耐受期患者如未經(jīng)治療，長(zhǎng)期隨訪下疾病仍可持續(xù)進(jìn)展，最終導(dǎo)致肝臟終末期病變等不良結(jié)局。免疫耐受期可能只是表面上的“風(fēng)平浪靜”，相當(dāng)一部分患者都可能存在明顯的肝臟炎癥及纖維化，甚至發(fā)展為肝硬化、HCC。對(duì)這一時(shí)期的患者不能掉以輕心，及時(shí)的干預(yù)可能有助于改善患者的預(yù)后。關(guān)于免疫耐受期發(fā)生不良結(jié)局的機(jī)制尚未闡明，HCC的發(fā)生可能受多種因素影響，如年齡、高危家族史、以及HBV DNA高整合率等。

三、國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦意見

基于近期的研究進(jìn)展，近兩年相關(guān)指南開始對(duì)乙肝治療采取相對(duì)積極的態(tài)度，甚至對(duì)免疫耐受期是否治療也提出不同的觀點(diǎn)。如歐洲肝病協(xié)會(huì)2017年發(fā)布的指南推薦30歲以上的免疫耐受期患者，或有肝硬化、HCC高風(fēng)險(xiǎn)家族史者，無論肝組織學(xué)有無損傷，均應(yīng)給予抗病毒治療，但該項(xiàng)意見的推薦等級(jí)為弱。在2019年我國最新的《慢性乙型肝炎防治指南》中，也放寬了慢性HBV患者抗病毒治療的適應(yīng)證，其中對(duì)于免疫耐受期患者的推薦意見與2015年指南不同，認(rèn)為即使其ALT持續(xù)正常，若年齡超過30歲且存在肝硬化或HCC家族史、或肝臟有明顯的炎癥或纖維化、或有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎、血管炎等）情況，也建議抗病毒治療。雖然抗病毒治療的“門檻”已經(jīng)降低，但尚缺乏對(duì)于這部分人群開展抗病毒治療長(zhǎng)期獲益的高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。

四、部分免疫耐受期患者應(yīng)該優(yōu)先治療

基于以上對(duì)HBV免疫耐受期的相關(guān)研究進(jìn)展，我們認(rèn)為對(duì)慢性HBV感染處于免疫耐受期的患者不應(yīng)只觀察而不予治療，在目前抗病毒藥物有效性局限的情況下，可以嘗試對(duì)部分患者進(jìn)行治療，但治療人群不易擴(kuò)大，且應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的專家指導(dǎo)下進(jìn)行?？梢詫?duì)以下幾部分病人優(yōu)先考慮治療：①對(duì)于愿意接受肝穿檢查的患者，建議進(jìn)行肝穿檢查以確定治療依據(jù)；②對(duì)于有肝硬化、HCC家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群，可以不限年齡和性別，積極開展治療；③通過對(duì)免疫耐受期患者密切隨訪，綜合其生化學(xué)、B超、Fibroscan等檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展者，立即開始治療。一旦開始治療，以下幾點(diǎn)要與患者充分溝通并達(dá)成共識(shí)：①限于目前免疫耐受期的治療難度可能無法達(dá)到“奪金摘銀”（獲得HBsAg清除及HBeAg轉(zhuǎn)換），治療的目標(biāo)是著眼于對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的改善，可延緩肝硬化、HCC的發(fā)生，在等待新藥面市過程中保留良好的肝臟基礎(chǔ)，進(jìn)而可能獲得治愈的機(jī)會(huì)；②要選用強(qiáng)效、高耐藥屏障的抗病毒藥物作為基礎(chǔ)、長(zhǎng)期用藥，對(duì)于部分應(yīng)答效果較好的患者，也可考慮聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)的藥物（如Peg-IFN），使得部分患者不僅能獲得病毒學(xué)應(yīng)答，也可獲得血清學(xué)應(yīng)答；③告知良好的服藥依從性與治療效果密切相關(guān)，可避免應(yīng)答不佳甚至耐藥的發(fā)生；④即使開展相應(yīng)治療，并不代表進(jìn)入了“保險(xiǎn)箱”，仍要進(jìn)行定期、長(zhǎng)期的隨訪。

綜上所述，我們認(rèn)為可以對(duì)部分免疫耐受期患者開展抗病毒治療并進(jìn)行相應(yīng)的臨床及基礎(chǔ)研究，為進(jìn)一步擴(kuò)大相關(guān)的治療人群積累臨床經(jīng)驗(yàn)并提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。