楊曼琪 吳 鋼

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北省武漢市 430060)

【提要】 室性早搏性心肌病是由頻發(fā)性室性早搏所引起的心臟結構和功能改變的一種可逆性心肌病，近年來研究者們對其關注度越來越高。室性早搏性心肌病的發(fā)病機制目前尚不清楚，其最佳治療指征亦未確定。本文對室性早搏性心肌病的發(fā)病機制、診斷及治療的研究進展進行綜述，以期為臨床診治室性早搏性心肌病提供參考。

室性早搏是指在竇房結沖動尚未抵達心室之前，由心室中的任何一個部位或室間隔的異位節(jié)律點提前發(fā)出電沖動引起心室的除極。頻發(fā)性室性早搏是指1 min內(nèi)有5次以上的室性早搏。既往研究認為，在沒有潛在結構性心肌病的情況下，室性早搏的過程是良性的過程，對心功能沒有影響[1-2]。近期研究表明[3]，頻發(fā)性室性早搏患者會出現(xiàn)心功能下降或心室擴大，室性早搏性心肌病(premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy,PIC)被認為是擴張型心肌病的獨立病因[4]。近年來，研究者們對PIC的關注度越來越高，但PIC的發(fā)病機制目前尚不清楚，其最佳治療指征亦未確定。本文對PIC的發(fā)病機制、診斷及治療的研究進展進行綜述，以期為臨床診治PIC提供參考。

1 發(fā)病機制

目前，PIC的發(fā)病機制尚不清楚。學者們就頻發(fā)性室性早搏如何導致心肌病提出幾種假說，包括心室間不同步、心室內(nèi)扭轉(zhuǎn)改變、有效心搏量減少、細胞鈣紊亂及自主神經(jīng)功能障礙。

1.1 心室間不同步 由異常電活動引起的心室不同步目前被認為是PIC的核心機制。室性早搏時左右心室收縮不同步，心房功能喪失，導致PIC。左右心室收縮不同步程度越嚴重，PIC的發(fā)生概率越高，例如起源于希氏束-浦肯野系統(tǒng)分支的室性早搏，其激動和傳導途徑與正常傳導途徑接近，很少發(fā)生PIC；而起源于心外膜的室性早搏，激動和傳導途徑明顯異于正常傳導途徑，PIC發(fā)生率很高。Walters等[5]在豬模型中發(fā)現(xiàn)，與在常規(guī)位置起搏相比，在心外膜(右室游離壁或右室心尖)等特定位置起搏會導致更嚴重的左心室功能下降和左心室不同步性。室性心律失常引起的心肌病QRS波群較寬，其中與心內(nèi)膜起源的室性早搏相比，心外膜起源的室性早搏QRS波群更寬，消融后患者心功能恢復更慢[5]。長期快速右室心尖部起搏可導致心室重構，如心室擴大、不均一性心肌肥厚和心室間收縮失同步等，從而引起心功能不全，該結論在動物和人的組織病理學上均已得到證實[6-7]。

1.2 心室內(nèi)扭轉(zhuǎn)改變 在心電圖上，QRS波群表示與心室收縮相關的心室電去極化，是心室將血液噴出的過程；而T波代表與心室舒張相關的心室電去極化，是血液充滿心室腔的過程。心室去極化通常始于心內(nèi)膜下層(或心內(nèi)膜)，跨過心室壁擴散到心外膜，而復極化起始于心外膜，向心內(nèi)膜下層(或心內(nèi)膜)傳播。Zhu等[8]的研究表明，心室復極化改變在心電圖上表現(xiàn)為T波變化，提示異常的心室舒張過程。室性早搏患者的心電圖表現(xiàn)為QRS波群寬大畸形，正常復極順序反轉(zhuǎn)，T波倒置，患者心室舒張異常，室壁張力和心肌耗氧量增加，最終導致左心室擴張型心肌病及心衰[8]。

1.3 有效心搏量減少 室性早搏時，心室充盈不充分，心房收縮功能喪失，均可導致有效搏出量不足，雖然心電圖上表現(xiàn)為早搏，心搏次數(shù)增加，但實際上多為無效搏動，類似于心動過緩，使得有效搏出量減少，從而導致PIC的發(fā)生。Niwano等[7]的研究顯示，室性早搏不能形成有效心臟輸出，如果每天出現(xiàn)室性早搏次數(shù)達30 000～40 000次，將會損失約1/3的心臟搏出量，類似于嚴重心動過緩誘發(fā)的心功能不全，這可能是室性早搏誘發(fā)心肌病的重要機制之一。而心室收縮不同步，亦會降低心臟收縮效率和增加心肌耗氧量，長此以往將出現(xiàn)心肌代償重構，繼而引發(fā)心肌病。

1.4 細胞鈣紊亂 研究證實，頻發(fā)室性早搏可引起心肌細胞的離子通道改變和鈣離子處理能力下降，繼而造成鈣超載和鈣蓄積，致使心肌細胞氧耗增加，最終導致PIC[5,9]。在PIC犬模型中，心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)功能受損被認為是由鈣離子電壓門控通道α1c亞單位(calcium voltage-gated channel subunit alpha 1c，Cav1.2)蛋白表達減少，以及Cav1.2和利阿諾定受體2之間錯位所致[10]。另一項研究也證實了Cav1.2下調(diào)在PIC中起關鍵作用，同時親聯(lián)蛋白2和橋接積分器1基因表達下調(diào)亦在PIC中發(fā)揮重要作用[11]。Walters等[5]開展的以豬建立PIC模型的研究顯示，隨著磷酸化利阿諾定受體2、鈉/鈣交換器1、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱα(calmodulin-dependent protein kinase,CaMKⅡα)和肌漿網(wǎng)受磷蛋白水平增加，以及肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子-三磷酸腺苷2a水平下調(diào)，鈣離子通道調(diào)控亦發(fā)生了變化。CaMKⅡ?qū)π募〖毎拟}離子穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，其激活后可對L型鈣離子通道、利阿諾定受體2及肌漿網(wǎng)受磷蛋白等多種鈣離子運轉(zhuǎn)關鍵蛋白進行磷酸化修飾[12-13]，加速胞內(nèi)鈣離子運轉(zhuǎn)。然而，CaMKⅡ 過度激活一方面可顯著延長L型鈣離子通道開放時間，增加心肌細胞鈣離子內(nèi)流；另一方面還可引起利阿諾定受體2舒張期異常開放，增加舒張期鈣離子泄露，這些改變最終導致心肌細胞鈣離子穩(wěn)態(tài)異常[12]。研究表明，心肌細胞鈣離子穩(wěn)態(tài)異常不僅可引起觸發(fā)活動，還可介導心肌細胞鈣離子交替及折返相關復極電交替的產(chǎn)生[5,14-15]。

1.5 自主神經(jīng)功能障礙 室性早搏可能會導致自主神經(jīng)系統(tǒng)的失衡，從而導致心臟功能不全。室性早搏調(diào)節(jié)心臟迷走神經(jīng)的傳入神經(jīng)傳導，并減少副交感神經(jīng)對心臟的調(diào)節(jié)作用，同時激活結狀神經(jīng)節(jié)中的機械感覺神經(jīng)元和化學感覺神經(jīng)元[16]。隨著頻發(fā)性室性早搏持續(xù)存在和PIC的發(fā)展，神經(jīng)發(fā)生重構，其特征是室性早搏消除后左心室射血分數(shù)恢復正常，但心外交感神經(jīng)依然過度活躍[17]。聯(lián)律間期變化的室性早搏可顯著增加心臟內(nèi)在神經(jīng)元的激活數(shù)量，并影響心臟復極。Hamon等[18]發(fā)現(xiàn)，與短或長聯(lián)律間期固定的室性早搏相比，聯(lián)律間期變化的室性早搏對心臟神經(jīng)元尤其是會聚神經(jīng)元和局部反射處理器的影響更大。

2 診 斷

PIC為排除性診斷，故應首先排除左心室功能障礙的其他病因。由于大部分PIC是可逆的，因此只有在抑制室性早搏后且左心室功能障礙改善或消退時，才能確認診斷。同時，應進一步區(qū)分原發(fā)性和混合性PIC。混合性PIC是指患有PIC的患者同時合并其他形式的心肌病，包括缺血性心肌病和其他非缺血性心肌病，其中室性早搏是導致左心室功能障礙的病因之一。根據(jù)左心室功能完全恢復或正?；闆r可區(qū)分原發(fā)性PIC和混合性PIC。PIC的超聲心動圖特征包括輕度至中度左心室收縮功能障礙和左心室擴張伴離心肥厚，在某些情況下表現(xiàn)為輕度二尖瓣關閉不全和左心室擴大[6,19]。因此，任何用于評估左心室功能的成像方式，如超聲心動圖、心臟MRI，均可用于心肌病的診斷。一般而言，有臨床癥狀的室性早搏患者都需要進行超聲心動圖檢查，以排除結構性心臟病，特別是左心室射血分數(shù)降低及可能導致 PIC 發(fā)生或使患者癥狀更加嚴重的其他潛在疾病。

3 治 療

盡管單純治療心力衰竭可以改善PIC患者的癥狀，延緩病程進展，但長期、頻繁的室性早搏最終會導致不良預后，故治療PIC的關鍵在于抑制室性早搏。除了標準心力衰竭指南推薦的抗心律失常藥物治療，抑制室性早搏的主要方法還有導管消融術。

β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(地爾硫卓或維拉帕米)被認為是治療室性早搏的一線藥物[20]。這兩種藥物在治療室性心律失常和降低心源性猝死風險方面的安全性較高，雖然其對存在非結構性心臟病的室性早搏患者療效不佳[21-22]，但對患有基礎疾病的患者療效較好，可降低心肌梗死后室性早搏的病死率[23-25]。存在非結構性心臟病的室性早搏患者通常使用ⅠC類抗心律失常藥物抑制室性早搏，如普羅帕酮、索他洛爾和胺碘酮等。普羅帕酮通常具有良好的耐受性和治療效果。研究顯示[26]，心肌梗死后頻發(fā)室性早搏的患者病死率明顯升高，冠心病、嚴重左心室肥厚或心力衰竭可能是ⅠC類抗心律失常藥物的禁忌證，無冠心病和收縮功能輕度障礙的患者可使用普羅帕酮。Hyman等[27]發(fā)現(xiàn)，在疑似心肌梗死后室性早搏的患者中，ⅠC類抗心律失常藥物可有效抑制室性早搏，大多數(shù)病例的左心室射血分數(shù)恢復正常，未發(fā)生心源性猝死等不良事件。胺碘酮可有效治療PIC，并且是少數(shù)可用于心功能嚴重下降患者的抗心律失常藥物，但其長期使用具有副作用，故而較少用于年輕PIC患者的治療[28]。胺碘酮通常用于老年PIC患者和沒有其他藥物可供選擇的PIC患者?？剐穆墒СＫ幬锟勺鳛槌跏贾委煼椒?，也可用作診斷工具，因為PIC是回顧性診斷，只有室性早搏抑制后心功能改善，才能確診為PIC。一旦確診為室性早搏性，可以使用靶向消融術來實現(xiàn)更持久的室性早搏抑制，避免長期使用抗心律失常藥物相關副作用的發(fā)生。

一般來說，導管消融術比藥物治療對室性早搏更有效，特別是單形性室性早搏[29-30]。室性早搏消融術的成功率為80%～95%[31]。室性早搏消融術的短期成功率取決于室性早搏的來源，其范圍為65%～90%，復發(fā)率為10%[28，32-34]。室性早搏起源于心外膜、左室頂端、心室內(nèi)壁和乳頭肌時，施行導管消融術更具挑戰(zhàn)性。雖然這些位置的消融成功率較低，但隨著消融技術和策略的進步，導管消融術治療這類室性早搏的效果有所增強，而疑診為這些位置起源的PIC和室性早搏仍可作為消融術的適應證。起源于心外膜的室性早搏是一種相對特殊的室性早搏，其比源自其他部位的室性早搏更容易導致PIC，消融成功率相對較低[28]。當心外膜室性早搏的起源非常接近二尖瓣環(huán)時，可以先嘗試從冠狀靜脈系統(tǒng)內(nèi)消融。若起源于左心室頂端，導管較難到達，則可能需要采用手術入路[35]。然而，重要的是須確定室性早搏是否起源于心外膜，而非更深的室間隔。當室性早搏起源于室間隔時，單純進行消融術很可能會失敗。心室內(nèi)壁起源很難被識別，通常只有在無效的標測/消融后回顧才被識別。當從室壁內(nèi)間隔位置兩側消融失敗時，導管可以通過穿支靜脈直接進入間隔心肌進行標測，甚至可以傳遞射頻能量。乳頭肌的厚度、運動和解剖的變異性使得起源于乳頭肌的室性早搏的標測和消融非常具有挑戰(zhàn)性。由于導管接觸引起的乳頭肌異位及乳頭肌本身運動，導管與乳頭肌接觸的持續(xù)性受到限制。實時心內(nèi)超聲心動圖和力敏消融導管的使用有助于驗證導管與乳頭肌的一致接觸[36]。

4 小結與展望

頻發(fā)性室性早搏與左心室功能密切相關。室性早搏消除后，患者的左心室射血分數(shù)改善、左心功能恢復，進一步證實了頻發(fā)性室性早搏與左心功能障礙之間存在因果關系。然而，為什么頻發(fā)性室性早搏會導致心肌病？消除室性早搏與恢復心功能之間的介質(zhì)是什么？其通過什么途徑促使心功能恢復？這些具體機制尚處于探索階段。室性早搏誘發(fā)心肌病的動物模型的出現(xiàn)為人們研究PIC及其心功能恢復機制提供更多的幫助，有助于分析室性早搏負荷的重要性、持續(xù)時間、起源點和聯(lián)律間期等，也有助于闡明室性早搏導致左室功能障礙的主導機制，而機制的闡明則有利于區(qū)分不同原因?qū)е碌腜IC，以及開展早期干預和個體化治療，使患者的臨床獲益更大。